Plan d'analyse statistique pour une méta-analyse des données individuelles des patients de trois essais internationaux comparant la réanimation protocolisée avec la réanimation habituelle chez les patients se présentant aux urgences avec une septicémie sévère et un choc septique

En 2001, Rivers et ses collègues ont publié les résultats d'un essai contrôlé, randomisé, de preuve de concept, monocentrique, mené aux États-Unis, comparant la réanimation protocolisée, appelée thérapie ciblée précoce (EGDT), à la réanimation habituelle chez 263 patients. se présenter au service des urgences (SU) avec une septicémie sévère ou un choc septique. L'essai de Rivers a démontré une réduction significative du risque absolu (ARR) de 16 % de la mortalité hospitalière de 46,5 % à 30,5 %. Afin d'éclairer la généralisation de ces résultats dans leurs propres établissements de soins de santé, trois essais contrôlés randomisés, indépendants, de grande envergure et multicentriques testant l'EGDT ont ensuite été financés, un aux États-Unis, un en Australasie et un au Royaume-Uni :

États-Unis - Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS); Australasie - Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); et Royaume-Uni - Protocolised Management In Sepsis (ProMISe). Bien qu'il s'agisse d'essais indépendants, mais dans le but d'effectuer une méta-analyse ultérieure des données individuelles des patients (IPDMA), des efforts ont été faits pour harmoniser les trois essais contemporains sur des domaines clés de leur conception, par exemple, le protocole d'essai, les critères d'entrée, les données et collecte de données, résultats primaires et secondaires, etc.

Tel qu'il existe et est publié, pour chacun des essais individuels, ProCESS, ARISE et ProMISe, l'IPDMA proposé nécessite un plan d'analyse statistique (SAP) prédéfini. Le PAS défini ci-dessous a été convenu entre les trois équipes d'essai et avant toute connaissance des résultats de l'un des trois essais individuels.

Il est à noter que, toute proposition d'analyse ajoutée au PAS de l'IPDMA, après connaissance des résultats de ProCESS, ARISE et/ou ProMISe, sera clairement indiquée dans toute publication ultérieure du PAS et des résultats de cet IPDMA.

Objectifs

Chez les patients se présentant aux urgences avec un sepsis sévère et un choc septique :

Objectif principal

• comparer l'effet de l'EGDT avec la réanimation habituelle sur la mortalité toutes causes confondues à 90 jours Objectifs secondaires
• comparer l'effet de l'EGDT avec la réanimation habituelle sur la mortalité toutes causes confondues à 90 jours après ajustement pour les covariables de base importantes
• comparer l'effet de l'EGDT entre les pays
• pour comparer l'effet de l'EGDT sur les critères de jugement secondaires/intermédiaires
• pour comparer l'effet de l'EGDT dans des sous-groupes prédéterminés et cliniquement importants

Gestion des données Avant de regrouper les données des trois essais, les formulaires de rapport clinique de chaque essai seront comparés et les similitudes/différences discutées entre les équipes d'essai pour éclairer la structure finale et les spécifications de l'ensemble de données IPDMA. Des variables similaires feront l'objet d'une double vérification de la cohérence entre les essais (analyse de la distribution, de la plage et des statistiques récapitulatives) avant d'être finalement importées dans la base de données IPDMA.

[Contrairement à ARISE et ProMISE - qui sont des essais à deux bras comparant l'EGDT à la réanimation habituelle, ProCESS est un essai à trois bras avec le bras supplémentaire évaluant la réanimation habituelle protocolisée (appelée soins standard protocolés). Les données du ProCESS pour les patients recrutés et randomisés pour les soins standard protocolés (n = 450) seront exclues de l'analyse de l'objectif principal mais conservées pour une éventuelle inclusion dans les analyses des objectifs secondaires pertinents.]

Principes d'analyse Les analyses primaires seront menées sur la base de l'intention de traiter, avec les patients retenus dans leurs groupes d'origine, assignés au hasard, et ne seront pas ajustées pour les effets des covariables.

L'imputation des valeurs manquantes sera envisagée et, si elle est utilisée, la méthode sera entièrement décrite. Pour toutes les analyses, le nombre d'observations complètes/manquantes sera rapporté.

Des analyses de sous-groupes prédéterminées et cliniquement importantes seront effectuées même en l'absence de preuves solides d'un effet du traitement pour le critère de jugement principal. Tous les tests seront bilatéraux et une valeur p de 0,05 sera utilisée pour indiquer la signification statistique. Aucun ajustement formel ne sera effectué pour les comparaisons multiples - cependant, avec un grand nombre d'analyses de sous-groupes prévues, une interprétation prudente sera utilisée.

Calcul de la taille de l'échantillon Comme indiqué dans l'introduction, l'effet du traitement dans l'essai de Rivers était un ARR de 16 % de mortalité hospitalière (un ARR de 12,6 % de mortalité à 60 jours). Individuellement, ProCESS, ARISE et ProMISe ont une puissance de 80 à 90 % pour détecter un 6,5 à 8,0 % ARR dans la mortalité (mortalité hospitalière censurée à 60 jours pour ProCESS, mortalité à 90 jours pour ARISE et ProMISe), en supposant une mortalité initiale de 24 à 40 % selon l'essai.

Le recrutement combiné dans ProCESS, ARISE et ProMISE est de 4210 patients avec 3760 patients randomisés soit pour recevoir l'EGDT soit la réanimation habituelle. Sur la base d'un taux d'événements de contrôle allant de 25 % à 35 %, d'une puissance de 80 % et d'une valeur p bilatérale de 0,05, cet IPDMA sera capable de détecter un ARR dans la mortalité à 90 jours allant de 4 à 5 % ( sans tenir compte de l'hétérogénéité de l'effet du traitement ou du regroupement des résultats dans les trois essais).

Pour les sous-groupes, toujours sur la base d'un taux d'événements de contrôle allant de 25 % à 35 %, d'une puissance de 80 % et d'une valeur p bilatérale de 0,05, cet IPDMA sera en mesure de détecter un effet d'interaction (odds ratio) d'environ 1,5. pour un sous-groupe représentant la moitié de l'échantillon total et un effet d'interaction de l'ordre de 1,6 pour un sous-groupe représentant le quart de l'échantillon total. Si une interaction traitement-sous-groupe n'est pas significative, alors il sera interprété que l'effet du traitement pour ce sous-groupe est mieux informé par l'effet global du traitement dans l'IPDMA.

Plan d'analyse L'IPDMA sera réalisée à l'aide d'une modélisation mixte à une étape, à plusieurs niveaux (patients nichés dans des sites nichés dans des essais). L'hétérogénéité entre les essais sera déterminée en ajustant un terme d'interaction fixe entre le traitement et l'essai, tandis que l'effet global du traitement sera rapporté avec l'essai traité comme un effet fixe et le site traité comme un effet aléatoire. Une analyse secondaire ajustera les covariables de base importantes, y compris : l'âge ; sexe; note APACHE II ; PAS < 90 mm Hg ; et l'utilisation de la ventilation mécanique invasive.

Résultat principal Mortalité toutes causes confondues à 90 jours - logistique, modélisation mixte, avec des termes pour l'essai et le site, rapportés sous forme de rapports de cotes avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % Résultats secondaires/intermédiaires Hospital (censuré à 60 jours) et mortalité à 28 jours - modélisation binomiale mixte rapportée sous forme de rapports de cotes avec IC à 95 % Analyse de survie - Techniques d'analyse de survie appropriées, par ex. Régression des risques proportionnels de Cox signalée sous forme de rapport des risques avec IC à 95 % si l'hypothèse de proportionnalité est vérifiée et la durée de la ventilation mécanique, du soutien vasopresseur et de la thérapie de remplacement rénal - modélisation binomiale et mixte rapportée sous forme de rapports de cotes avec IC à 95 % Le cas échéant, toutes les hypothèses sous-jacentes aux analyses seront détaillées et rapportées. Tous les résultats seront rapportés sous forme de tableau et affichés à l'aide de parcelles forestières avec un IC à 95 %. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide de SAS version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Une valeur p bilatérale de 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Analyses de sous-groupes Pour déterminer si la relation entre le traitement et le résultat principal diffère entre des sous-groupes prédéterminés et cliniquement importants, des termes d'interaction fixes entre le traitement et le sous-groupe seront rapportés. Pour mieux vérifier si l'interaction traitement-sous-groupe variait entre les essais, une interaction fixe à trois voies entre l'essai, le traitement et le sous-groupe sera également rapportée. De plus, lorsque les sous-groupes doivent être définis par une variable continue, ils seront analysés à la fois comme des données catégorielles et continues avec la linéarité de la relation continue explorée. Des analyses de sensibilité supplémentaires seront effectuées en ajustant les covariables de base importantes.

Des sous-groupes d'intérêt pré-randomisation prédéterminés et cliniquement importants seront liés au site, au patient et aux facteurs de prestation de soins.

Facteurs liés au site :

• Pays
• Type d'hôpital
• Admissions annuelles
• Présentations annuelles de l'ED
• Nombre de lits en soins intensifs
• Ratio unités de soins intensifs/lits d'hôpitaux
• Admissions annuelles aux soins intensifs
• Personnel spécialisé en soins intensifs
• Modèle de livraison EGDT

Facteurs liés au patient :

• Âge
• Sexe
• Race/ethnie
• Obésité
• Note APACHE II
• Score MEDS
• Note SOFA
• Source d'infection
• Étiologie infectieuse
• Présentation - hypotension réfractaire
• Présentation - hypoperfusion
• Réception de vasopresseurs
• Réception de la ventilation invasive

Facteurs de prestation de soins :

• Intervalle entre la présentation au service d'urgence et la première administration d'antimicrobiens
• Intervalle entre la présentation à l'urgence et le début de l'intervention
• Heure d'admission (jour/nuit et week-end/semaine)
• Volume de liquide

Analyse de médiation causale Des analyses exploratoires sur les variables post-randomisation, afin de mieux comprendre l'administration et l'effet thérapeutique de l'EGDT, seront menées. Les médiateurs potentiels de l'effet causal de l'EGDT sur les résultats seront pris en compte et les associations entre l'intervention et le médiateur et entre l'intervention et le résultat, ajustées pour le médiateur, seront estimées.

Avant de commencer ces analyses IPDMA, un SAP final détaillé sera publié.