План статистического анализа для метаанализа данных отдельных пациентов трех международных исследований, сравнивающих протоколирование с обычной реанимацией у пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи с тяжелым сепсисом и септическим шоком

В 2001 г. Риверс и его коллеги опубликовали результаты одноцентрового рандомизированного контролируемого исследования для проверки концепции, проведенного в США, в котором сравнивали протоколизированную реанимацию, называемую ранней целенаправленной терапией (EGDT), с обычной реанимацией у 263 пациентов. обращение в отделение неотложной помощи (ED) с тяжелым сепсисом или септическим шоком. Исследование Риверса продемонстрировало значительное 16%-ное снижение абсолютного риска (ARR) госпитальной летальности с 46,5% до 30,5%. С целью информирования об обобщаемости этих результатов в их собственных медицинских учреждениях впоследствии были профинансированы три независимых, крупных, многоцентровых, рандомизированных контролируемых испытания по тестированию EGDT, одно в США, одно в Австралазии и одно в Великобритании:

США – протокол лечения раннего септического шока (ProCESS); Австралазия - Австралазийская реанимация при оценке сепсиса (ARISE); и Великобритания - Протоколизированное ведение сепсиса (ProMISe). Несмотря на независимые испытания, но с целью проведения последующего метаанализа данных отдельных пациентов (IPDMA), были предприняты усилия по гармонизации трех одновременных испытаний по ключевым областям их дизайна, например, протоколу исследования, критериям включения, данным и сбор данных, первичные и вторичные результаты и т. д.

В том виде, в каком они существуют и публикуются, для каждого из отдельных испытаний, ProCESS, ARISE и ProMISe, предлагаемый IPDMA требует заранее определенного плана статистического анализа (SAP). СПД, изложенный ниже, был согласован между тремя исследовательскими группами до того, как стали известны результаты любого из трех отдельных испытаний.

Следует отметить, что любые предлагаемые анализы, добавленные в СПД IPDMA после получения результатов ProCESS, ARISE и/или ProMISe, будут четко указаны в любой последующей публикации СПД и результатов данного IPDMA.

Цели

У пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи с тяжелым сепсисом и септическим шоком:

Основная цель

• сравнить влияние ЭГДТ с обычной реанимацией на 90-дневную смертность от всех причин Второстепенные цели
• сравнить влияние EGDT с обычной реанимацией на 90-дневную смертность от всех причин после корректировки важных исходных переменных
• сравнить влияние EGDT в разных странах
• сравнить влияние ЭГДТ на вторичные/промежуточные исходы
• сравнить эффект EGDT в заранее определенных, клинически важных подгруппах

Управление данными Перед объединением данных из трех испытаний формы клинических отчетов для каждого испытания будут сравниваться, а сходства/различия обсуждаются группами, проводящими испытания, для формирования окончательной структуры и спецификации набора данных IPDMA. Аналогичные переменные будут дважды проверены на согласованность между испытаниями (анализ распределения, диапазон и сводная статистика) перед окончательным импортом в базу данных IPDMA.

[В отличие от ARISE и ProMISE, которые представляют собой испытания с двумя группами, сравнивающие ЭГДТ с обычной реанимацией, ProCESS представляет собой исследование с тремя группами, в которой дополнительная группа оценивает протоколированную обычную реанимацию (называемую протоколизированной стандартной помощью). Данные ProCESS для пациентов, набранных и рандомизированных для получения стандартного лечения по протоколу (n = 450), будут исключены из анализа основной цели, но сохранены для возможного включения в анализ соответствующих вторичных целей.]

Принципы анализа Первичный анализ будет проводиться на основе намерения лечить, при этом пациенты останутся в своих первоначальных, случайно распределенных группах и не будут скорректированы на влияние ковариат.

Будет рассмотрено вменение отсутствующих значений, и, если он используется, метод будет полностью описан. Для всех анализов будет указано количество полных/отсутствующих наблюдений.

Заранее определенные, клинически важные анализы подгрупп будут проводиться, даже если отсутствуют убедительные доказательства влияния лечения на первичный исход. Все тесты будут двусторонними, и для указания статистической значимости будет использоваться значение p, равное 0,05. Для множественных сравнений формальная корректировка производиться не будет, однако, поскольку запланировано большое количество анализов в подгруппах, будет применяться осторожная интерпретация.

Расчет размера выборки Как указано во введении, эффект лечения в исследовании Риверса составил 16% ARR в отношении госпитальной летальности (12,6% ARR в смертности через 60 дней). По отдельности ProCESS, ARISE и ProMISe имеют мощность 80-90% для обнаружения 6,5-8,0% ARR смертности (больничная смертность цензурирована на 60-й день для ProCESS, 90-дневная смертность для ARISE и ProMISe), предполагая, что базовая смертность составляет 24-40% в зависимости от исследования.

Объединенный набор в ProCESS, ARISE и ProMISE составил 4210 пациентов, из которых 3760 пациентов были рандомизированы либо для получения EGDT, либо для обычной реанимации. Основываясь на частоте контрольных событий в диапазоне от 25% до 35%, мощности 80% и двустороннем p-значении 0,05, этот IPDMA сможет обнаруживать ARR в 90-дневной смертности в диапазоне от 4 до 5% ( без учета неоднородности эффекта лечения или кластеризации исходов в трех испытаниях).

Для подгрупп, опять же на основе частоты контрольных событий в диапазоне от 25% до 35%, мощности 80% и двустороннего p-значения 0,05, этот IPDMA сможет обнаружить эффект взаимодействия (отношение шансов) около 1,5. для подгруппы, представляющей половину всей выборки, и эффект взаимодействия около 1,6 для подгруппы, представляющей одну четверть общей выборки. Если взаимодействие лечения и подгруппы не является значимым, то будет интерпретировано, что эффект лечения для этой подгруппы лучше всего определяется общим эффектом лечения в IPDMA.

План анализа IPDMA будет выполняться с использованием одноэтапного, многоуровневого (пациенты вложены в сайты, вложенные в испытания), смешанного моделирования. Неоднородность между испытаниями будет определяться путем подбора фиксированного фактора взаимодействия между лечением и испытанием, в то время как общий эффект лечения будет сообщен с испытанием, рассматриваемым как фиксированный эффект, и сайтом, рассматриваемым как случайный эффект. Вторичный анализ позволит скорректировать важные исходные ковариаты, включая: возраст; секс; оценка по шкале APACHE II; САД<90 мм рт.ст.; и использование инвазивной механической вентиляции легких.

Первичный результат 90-дневная смертность от всех причин - логистическое, смешанное моделирование, с условиями для исследования и места, представленное как отношение шансов с 95% доверительными интервалами (ДИ) Вторичные/промежуточные результаты Больница (цензурировано через 60 дней) и 28-дневная смертность - биномиальное, смешанное моделирование, представленное как отношение шансов с 95% ДИ. Анализ выживаемости. Соответствующие методы анализа выживаемости, например Регрессия пропорциональных рисков Кокса, представленная как отношение рисков с 95% ДИ, если предположение о пропорциональности верно. и продолжительность искусственной вентиляции легких, вазопрессорной поддержки и заместительной почечной терапии - биномиальное, смешанное моделирование, представленное как отношение шансов с 95% ДИ. Там, где это уместно, любые предположения, лежащие в основе анализа, будут подробно описаны и представлены. Все результаты будут представлены в табличной форме и отображены с использованием лесных участков с 95% ДИ. Все анализы будут выполняться с использованием SAS версии 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Двустороннее значение p, равное 0,05, будет считаться статистически значимым.

Анализ подгрупп Чтобы определить, различается ли взаимосвязь между лечением и первичным исходом между заранее определенными клинически важными подгруппами, будут представлены фиксированные условия взаимодействия между лечением и подгруппой. Чтобы дополнительно убедиться в том, что взаимодействие лечения и подгрупп варьировалось между испытаниями, также будет сообщено о трехстороннем фиксированном взаимодействии между испытанием, лечением и подгруппой. Кроме того, если подгруппы должны быть определены непрерывной переменной, они будут проанализированы как категориальные, так и непрерывные данные с изучением линейности непрерывной зависимости. Будет проведен дополнительный анализ чувствительности с поправкой на важные исходные ковариаты.

Заранее определенные, клинически важные, представляющие интерес подгруппы перед рандомизацией будут связаны с факторами места, пациента и оказания помощи.

Факторы сайта:

• Страна
• Тип больницы
• Годовой прием
• Ежегодные презентации ED
• Количество коек в отделении интенсивной терапии
• Соотношение отделений интенсивной терапии и больничных коек
• Ежегодная госпитализация в отделение интенсивной терапии
• Штат специалистов в отделении интенсивной терапии
• Модель доставки ЭГДТ

Факторы пациента:

• Возраст
• Секс
• Раса/этническая принадлежность
• Ожирение
• Оценка АПАЧЕ II
• оценка МЭДС
• оценка SOFA
• Источник инфекции
• Инфекционная этиология
• Презентация - Рефрактерная гипотензия
• Презентация - гипоперфузия
• Прием вазопрессоров
• Получение инвазивной вентиляции

Факторы оказания помощи:

• Интервал между проявлением ЭД и первым введением противомикробных препаратов
• Интервал между представлением ЭД и началом вмешательства
• Время приема (день/ночь и выходной/будний день)
• Объем жидкости

Причинно-посреднический анализ Будет проведен исследовательский анализ переменных после рандомизации, чтобы лучше понять доставку и терапевтический эффект EGDT. Будут рассмотрены потенциальные медиаторы причинно-следственного влияния ЭГДТ на исход, и будут оценены связи между вмешательством и медиатором, а также между вмешательством и исходом с поправкой на медиатора.

Перед началом этих анализов IPDMA будет опубликован подробный окончательный SAP.