Statistisk analyseplan for en individuel patientdata Meta-analyse af tre internationale forsøg, der sammenligner protokolleret med sædvanlig genoplivning hos patienter, der præsenterer sig på akutmodtagelsen med svær sepsis og septisk shock

I 2001 offentliggjorde Rivers og kolleger resultaterne af et enkeltcenter, proof-of-concept, randomiseret, kontrolleret forsøg udført i USA, der sammenlignede protokolliseret genoplivning, kaldet tidlig målrettet terapi (EGDT), med sædvanlig genoplivning hos 263 patienter. præsenterer for akutmodtagelsen (ED) med svær sepsis eller septisk shock. Rivers' forsøg viste en signifikant 16 % absolut risikoreduktion (ARR) i hospitalsdødelighed fra 46,5 % til 30,5 %. Med henblik på at informere om generaliserbarheden af ​​disse resultater i deres egne sundhedsmiljøer, blev tre uafhængige, store, multicenter, randomiserede kontrollerede forsøg, der testede EGDT, efterfølgende finansieret, et i USA, et i Australasien og et i Storbritannien:

USA - Protokoliseret pleje til tidlig septisk chok (ProCESS); Australasien - Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); og UK - Protocolized Management In Sepsis (ProMISe). Selvom der er uafhængige forsøg, men med henblik på at udføre en efterfølgende individuel patientdata-metaanalyse (IPDMA), blev der gjort en indsats for at harmonisere de tre samtidige forsøg på nøgleområder i deres design, for eksempel forsøgsprotokol, indgangskriterier, data og dataindsamling, primære og sekundære resultater mv.

Som der findes og er offentliggjort for hvert af de individuelle forsøg, ProCESS, ARISE og ProMISe, kræver den foreslåede IPDMA en forudspecificeret statistisk analyseplan (SAP). Nedenstående SAP er blevet aftalt mellem de tre forsøgshold og forud for kendskab til resultaterne af et af de individuelle tre forsøg.

Det skal bemærkes, at alle foreslåede analyser, der tilføjes til IPDMA SAP, efter kendskab til resultaterne af ProCESS, ARISE og/eller ProMISe, vil være tydeligt angivet i enhver efterfølgende udgivelse af SAP og resultaterne af denne IPDMA.

Mål

Hos patienter, der præsenterer sig på ED med svær sepsis og septisk shock:

Primært mål

• at sammenligne effekten af ​​EGDT med sædvanlig genoplivning på 90-dages dødelighed af alle årsager Sekundære mål
• at sammenligne effekten af ​​EGDT med sædvanlig genoplivning på 90-dages dødelighed af alle årsager efter justering for vigtige baseline-kovariater
• at sammenligne effekten af ​​EGDT på tværs af lande
• at sammenligne effekten af ​​EGDT på sekundære/mellemliggende resultater
• at sammenligne effekten af ​​EGDT i forudbestemte, klinisk vigtige undergrupper

Datahåndtering Inden dataene fra de tre forsøg samles, vil de kliniske rapportformularer for hvert forsøg blive sammenlignet og ligheder/uligheder diskuteret på tværs af forsøgsholdene for at informere om den endelige struktur og specifikation af IPDMA-datasættet. Lignende variabler vil blive dobbelttjekket for konsistens på tværs af forsøgene (analyse af distribution, rækkevidde og opsummerende statistik), før de endeligt importeres til IPDMA-databasen.

[I modsætning til ARISE og ProMISE - som er to-armede forsøg, der sammenligner EGDT med sædvanlig genoplivning, er ProCESS et tre-arms forsøg med den ekstra arm, der evaluerer protokolliseret sædvanlig genoplivning (kaldet protokolliseret standardbehandling). Data fra ProCESS for patienter, der er rekrutteret og randomiseret til protokoliseret standardbehandling (n=450) vil blive udelukket fra analysen af ​​det primære mål, men bevares til mulig inklusion i analyserne af relevante sekundære mål.]

Analyseprincipper Primære analyser vil blive udført på en intention-to-treat-basis, med patienter fastholdt i deres oprindelige, tilfældigt tildelte grupper, og vil være ujusteret for virkningerne af kovariater.

Imputering af manglende værdier vil blive overvejet, og, hvis den anvendes, vil metoden blive fuldstændig beskrevet. For alle analyser vil antallet af fuldstændige/manglende observationer blive indberettet.

Forudbestemte, klinisk vigtige undergruppeanalyser vil blive udført, selvom stærke beviser for en behandlingseffekt for det primære resultat mangler. Alle tests vil være tosidede, og en p-værdi på 0,05 vil blive brugt til at angive statistisk signifikans. Der vil ikke blive foretaget nogen formel justering for flere sammenligninger - dog med et stort antal undergruppeanalyser planlagt, vil der blive anvendt forsigtig fortolkning.

Prøvestørrelsesberegning Som angivet i indledningen var behandlingseffekten i Rivers' forsøg en 16 % ARR i hospitalsdødelighed (en 12,6 % ARR i dødelighed ved 60 dage). Hver for sig har ProCESS, ARISE og ProMISe 80-90 % effekt til at detektere en 6,5-8,0 % ARR i dødelighed (hospitalsdødelighed censureret efter 60 dage for ProCESS, 90 dages mortalitet for ARISE og ProMISe), forudsat en baseline-dødelighed på 24-40 % afhængigt af forsøget.

Den samlede rekruttering til ProCESS, ARISE og ProMISE er 4210 patienter med 3760 patienter randomiseret enten til at modtage EGDT eller sædvanlig genoplivning. Baseret på en kontrolhændelsesrate på 25%-35%, en 80% effekt og en tosidet p-værdi på 0,05, vil denne IPDMA være i stand til at detektere en ARR i 90-dages dødelighed på mellem 4-5% ( uden hensyntagen til heterogenitet af behandlingseffekt eller gruppering af resultater på tværs af de tre forsøg).

For undergrupper, igen baseret på en kontrolhændelseshastighed på mellem 25%-35%, en 80% effekt og en tosidet p-værdi på 0,05, vil denne IPDMA være i stand til at detektere en interaktionseffekt (oddsforhold) på omkring 1,5 for en undergruppe, der repræsenterer halvdelen af ​​den samlede prøve og en interaktionseffekt på omkring 1,6 for en undergruppe, der repræsenterer en fjerdedel af den samlede prøve. Hvis en behandling-undergruppe interaktion ikke er signifikant, så vil det blive fortolket, at behandlingseffekten for den undergruppe er bedst informeret af den samlede behandlingseffekt i IPDMA.

Analyseplan IPDMA'en vil blive udført ved brug af en fase, multi-level (patienter indlejret på steder indlejret i forsøg), blandet modellering. Heterogenitet mellem forsøg vil blive bestemt ved at tilpasse en fast interaktionsperiode mellem behandling og forsøg, mens den samlede behandlingseffekt vil blive rapporteret med forsøg behandlet som en fast effekt og stedet behandlet som en tilfældig effekt. En sekundær analyse vil justere for vigtige basislinjekovariater, herunder: alder; køn; APACHE II score; SBP <90 mm Hg; og brug af invasiv mekanisk ventilation.

Primært resultat 90 dages dødelighed af alle årsager - logistisk, blandet modellering, med vilkår for forsøg og sted, rapporteret som oddsratioer med 95 % konfidensintervaller (CI) Sekundære/mellemliggende resultater Hospital (censureret efter 60 dage) og 28-dages dødelighed - binomial, blandet modellering rapporteret som odds ratioer med 95 % CI Overlevelsesanalyse - Passende overlevelsesanalyseteknikker, f.eks. Cox proportional hazards-regression rapporteret som Hazards Ratio med 95 % CI, hvis proportionalitetsantagelsen holder Varighed af ophold på ED, ICU og hospital - vurderet for normalitet, passende transformation rapporteret som forhold mellem geometriske middelværdier med 95 % CI, der tager højde for virkningen af ​​overlevelse. Modtagelse af og varighed af mekanisk ventilation, vasopressorstøtte og nyreudskiftningsterapi - binomial, blandet modellering rapporteret som oddsratioer med 95 % CI Hvor det er relevant, vil eventuelle antagelser, der ligger til grund for analyser, blive detaljeret og rapporteret. Alle resultater vil blive rapporteret i tabelform og vist ved brug af skovplotter med 95 % CI. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). En tosidet p-værdi på 0,05 vil blive anset for at være statistisk signifikant.

Undergruppeanalyser For at afgøre, om sammenhængen mellem behandling og det primære resultat adskiller sig mellem forudbestemte, klinisk vigtige undergrupper, vil der blive rapporteret faste interaktionsvilkår mellem behandling og undergruppe. For yderligere at fastslå, om interaktionen mellem behandling og undergruppe varierede mellem forsøgene, vil der også blive rapporteret om en tre-vejs fast interaktion mellem forsøg, behandling og undergruppe. Ydermere, hvor undergrupper skal defineres af en kontinuert variabel, vil de blive analyseret både som kategoriske og kontinuerte data med lineariteten af ​​det kontinuerlige forhold udforsket. Yderligere følsomhedsanalyser vil blive udført med justering for vigtige basislinjekovariater.

Forudbestemte, klinisk vigtige, præ-randomiseringsundergrupper af interesse vil relatere til faktorer på stedet, patient og plejelevering.

Site faktorer:

• Land
• Type hospital
• Årlige optagelser
• Årlige ED-præsentationer
• Antal intensivafdelinger
• Forholdet mellem intensivafdeling og hospitalssenge
• Årlige ICU-indlæggelser
• Specialistbemanding på intensivafdeling
• EGDT leveringsmodel

Patientfaktorer:

• Alder
• Køn
• Race/etnicitet
• Fedme
• APACHE II score
• MEDS-score
• SOFA score
• Kilde til infektion
• Infektiøs ætiologi
• Præsentation - refraktær hypotension
• Præsentation - hypoperfusion
• Modtagelse af vasopressorer
• Modtagelse af invasiv ventilation

Faktorer til levering af pleje:

• Interval mellem ED-præsentation og første administration af antimikrobielle stoffer
• Interval mellem ED-præsentation og start af intervention
• Indlæggelsestidspunkt (dag/nat og weekend/hverdag)
• Volumen af ​​væske

Årsagsmedieringsanalyse Eksplorative analyser på post-randomiseringsvariabler vil blive udført for yderligere at forstå leveringen og den terapeutiske effekt af EGDT. Potentielle mediatorer af den kausale effekt af EGDT på udfaldet vil blive overvejet, og sammenhængene mellem intervention og mediator og mellem intervention og udfald, justeret for mediator, vil blive estimeret.

Inden disse IPDMA-analyser påbegyndes, vil en detaljeret, endelig SAP blive offentliggjort.