Plán statistické analýzy pro jednotlivé pacientské údaje Metaanalýza tří mezinárodních studií srovnávající protokolované s obvyklou resuscitací u pacientů přicházejících na pohotovost s těžkou sepsí a septickým šokem

V roce 2001 Rivers a kolegové publikovali výsledky jednocentrické, randomizované, kontrolované studie prokazující koncept provedené v USA, která porovnávala protokolovanou resuscitaci, nazývanou časná cílená terapie (EGDT), s obvyklou resuscitací u 263 pacientů. dostavit se na pohotovost (ED) s těžkou sepsí nebo septickým šokem. Riversova studie prokázala významné 16% snížení absolutního rizika (ARR) nemocniční mortality ze 46,5 % na 30,5 %. S cílem informovat o zobecnitelnosti těchto zjištění v jejich vlastních zdravotních zařízeních byly následně financovány tři nezávislé, velké, multicentrické, randomizované kontrolované studie testující EGDT, jedna v USA, jedna v Australasii a jedna ve Spojeném království:

USA - Protokolizovaná péče o časný septický šok (ProCESS); Australasie - Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); a UK - Protocolised Management In Sepsis (ProMISe). Navzdory nezávislým studiím, ale s ohledem na provedení následné metaanalýzy údajů o jednotlivých pacientech (IPDMA), bylo vynaloženo úsilí na harmonizaci tří současných studií v klíčových oblastech jejich designu, například protokol studie, vstupní kritéria, data a sběr dat, primární a sekundární výsledky atd.

Jak existují a jsou publikovány, pro každou z jednotlivých studií, ProCESS, ARISE a ProMISe, navrhovaná IPDMA vyžaduje předem specifikovaný plán statistické analýzy (SAP). Níže uvedený SAP byl dohodnut mezi třemi zkušebními týmy a předtím, než byly známy výsledky kterékoli z jednotlivých tří zkoušek.

Je třeba poznamenat, že jakékoli navrhované analýzy přidané do IPDMA SAP, následné znalosti výsledků ProCESS, ARISE a/nebo ProMISe, budou jasně uvedeny v jakékoli následné publikaci SAP a výsledků tohoto IPDMA.

Cíle

U pacientů přicházejících na ED s těžkou sepsí a septickým šokem:

Primární cíl

• porovnat účinek EGDT s obvyklou resuscitací na 90denní mortalitu ze všech příčin Sekundární cíle
• porovnat účinek EGDT s obvyklou resuscitací na 90denní mortalitu ze všech příčin po úpravě na důležité základní kovariáty
• porovnat účinek EGDT napříč zeměmi
• porovnat účinek EGDT na sekundární/střední výsledky
• porovnat účinek EGDT v předem určených, klinicky významných podskupinách

Správa dat Před shromážděním dat ze tří studií budou porovnány formuláře klinických zpráv pro každou studii a mezi týmy studie budou diskutovány podobnosti/odlišnosti, aby se získala konečná struktura a specifikace souboru dat IPDMA. U podobných proměnných bude před konečným importem do databáze IPDMA dvakrát zkontrolována jejich konzistence (analýza distribuce, rozsahu a souhrnné statistiky).

[Na rozdíl od ARISE a ProMISE – což jsou dvouramenné studie porovnávající EGDT s obvyklou resuscitací, ProCESS je tříramenná studie s přídavnou paží hodnotící protokolovanou obvyklou resuscitaci (nazývanou protokolizovaná standardní péče). Údaje z ProCESS pro pacienty přijaté a randomizované do protokolované standardní péče (n=450) budou z analýzy primárního cíle vyloučeny, ale ponechány pro případné zahrnutí do analýz relevantních sekundárních cílů.]

Principy analýzy Primární analýzy budou prováděny na základě záměru léčit, přičemž pacienti zůstanou ve svých původních, náhodně přidělených skupinách, a nebudou upraveni o účinky kovariát.

Bude zvážena imputace chybějících hodnot a bude-li použita, bude metoda plně popsána. U všech analýz bude uveden počet úplných/chybějících pozorování.

Předem určené, klinicky důležité analýzy podskupin budou provedeny i v případě, že nebudou chybět silné důkazy o účinku léčby na primární výsledek. Všechny testy budou oboustranné a pro indikaci statistické významnosti se použije p-hodnota 0,05. Pro vícenásobná srovnání nebudou provedeny žádné formální úpravy – avšak s plánovaným velkým počtem podskupinových analýz bude použita opatrná interpretace.

Výpočet velikosti vzorku Jak je uvedeno v úvodu, účinek léčby v Riversově studii byl 16% ARR v nemocniční mortalitě (12,6% ARR v mortalitě po 60 dnech). ProCESS, ARISE a ProMISe mají jednotlivě 80-90% sílu k detekci 6,5-8,0% ARR v mortalitě (nemocniční mortalita cenzurovaná po 60 dnech pro ProCESS, 90denní mortalita pro ARISE a ProMISe), za předpokladu výchozí mortality 24–40 % v závislosti na studii.

Kombinovaný nábor do ProCESS, ARISE a ProMISE je 4 210 pacientů s 3 760 pacienty randomizovanými buď k EGDT, nebo k obvyklé resuscitaci. Na základě četnosti kontrolních událostí v rozmezí od 25 % do 35 %, výkonu 80 % a oboustranné p-hodnoty 0,05 bude tento IPDMA schopen detekovat ARR v 90denní úmrtnosti v rozmezí 4-5 % ( bez zohlednění heterogenity účinku léčby nebo shlukování výsledků ve třech studiích).

Pro podskupiny, opět na základě četnosti kontrolních událostí v rozmezí od 25 % do 35 %, 80 % síly a oboustranné p-hodnoty 0,05, bude tento IPDMA schopen detekovat interakční efekt (poměr šancí) přibližně 1,5 pro podskupinu představující polovinu celkového vzorku a interakční účinek přibližně 1,6 pro podskupinu představující jednu čtvrtinu celkového vzorku. Pokud interakce mezi léčbou a podskupinou není významná, bude se to interpretovat tak, že účinek léčby pro tuto podskupinu nejlépe vypovídá o celkovém účinku léčby v IPDMA.

Plán analýzy IPDMA se bude provádět pomocí jednostupňového, víceúrovňového (pacienti vnořeni do míst vnořených ve studiích), smíšeného modelování. Heterogenita mezi studiemi bude stanovena uložením pevného termínu interakce mezi léčbou a studií, zatímco celkový účinek léčby bude hlášen u studie považované za fixní účinek a místo považované za náhodný účinek. Sekundární analýza se přizpůsobí důležitým základním kovariátům, včetně: věku; sex; skóre APACHE II; SBP < 90 mm Hg; a použití invazivní mechanické ventilace.

Primární výsledek 90denní mortalita ze všech příčin – logistické, smíšené modelování, s podmínkami pro studii a místo, hlášené jako poměry šancí s 95% intervalem spolehlivosti (CI) Sekundární/střední výsledky Nemocnice (cenzurováno po 60 dnech) a 28denní mortalita – binomické, smíšené modelování uváděné jako poměry šancí s 95% CI Analýza přežití - Vhodné techniky analýzy přežití, např. Coxova regrese proporcionálních rizik hlášená jako poměr rizik s 95% CI, pokud platí předpoklad proporcionality Délka pobytu na ED, JIP a nemocnici - hodnoceno z hlediska normality, vhodná transformace hlášena jako poměry geometrických průměrů s 95% CI, zohledňující dopad přežití Příjem z a trvání mechanické ventilace, vazopresorické podpory a terapie náhrady ledvin – binomické, smíšené modelování uváděné jako poměry šancí s 95% CI Kde je to relevantní, budou podrobně uvedeny a uvedeny veškeré předpoklady, které jsou základem analýz. Všechny výsledky budou uvedeny v tabulkové formě a zobrazeny pomocí lesních ploch s 95% CI. Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS verze 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Oboustranná p-hodnota 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Analýzy podskupin Aby bylo možné určit, zda se vztah mezi léčbou a primárním výsledkem liší mezi předem určenými, klinicky důležitými podskupinami, budou uvedeny pevné termíny interakce mezi léčbou a podskupinou. Aby bylo možné dále zjistit, zda se interakce mezi léčbou a podskupinou mezi jednotlivými studiemi lišila, bude také uvedena třícestná fixní interakce mezi studií, léčbou a podskupinou. Dále tam, kde mají být podskupiny definovány spojitou proměnnou, budou analyzovány jako kategorická i spojitá data s prozkoumanou linearitou spojitého vztahu. Budou provedeny další analýzy citlivosti s úpravou pro důležité základní kovariáty.

Předem určené, klinicky důležité, předrandomizační podskupiny zájmu se budou týkat místa, pacienta a faktorů poskytování péče.

Faktory webu:

• Země
• Typ nemocnice
• Roční přijímačky
• Výroční ED prezentace
• Počet lůžek JIP
• Poměr JIP k nemocničním lůžkům
• Roční vstupy na JIP
• Specializovaný personál na JIP
• Model dodávky EGDT

Faktory pacienta:

• Stáří
• Sex
• Rasa/etnická příslušnost
• Obezita
• Skóre APACHE II
• MEDS skóre
• skóre SOFA
• Zdroj infekce
• Infekční etiologie
• Prezentace - refrakterní hypotenze
• Prezentace - hypoperfuze
• Příjem vazopresorů
• Příjem invazivní ventilace

Faktory dodání péče:

• Interval mezi indikací ED a prvním podáním antimikrobiálních látek
• Interval mezi prezentací ED a zahájením intervence
• Čas vstupu (den/noc a víkend/všední den)
• Objem tekutiny

Analýza kauzální mediace Budou provedeny průzkumné analýzy postrandomizačních proměnných, aby bylo možné dále porozumět podávání a terapeutickému účinku EGDT. Budou zváženi potenciální mediátoři kauzálního účinku EGDT na výsledek a budou odhadnuty souvislosti mezi intervencí a mediátorem a mezi intervencí a výsledkem, upravené pro mediátora.

Před zahájením těchto analýz IPDMA bude zveřejněn podrobný konečný SAP.