Plan analizy statystycznej dla danych pojedynczego pacjenta Metaanaliza trzech międzynarodowych badań porównujących protokołowaną resuscytację ze zwykłą resuscytacją u pacjentów zgłaszających się na oddział ratunkowy z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym

W 2001 roku Rivers i współpracownicy opublikowali wyniki jednoośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania przeprowadzonego w USA, porównującego protokołowaną resuscytację, określaną jako wczesna terapia ukierunkowana na cel (EGDT), ze zwykłą resuscytacją u 263 pacjentów zgłoszenie się na oddział ratunkowy (SOR) z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym. Badanie Riversa wykazało znaczącą 16-procentową bezwzględną redukcję śmiertelności szpitalnej z 46,5% do 30,5%. W celu uogólnienia tych wyników w ich własnych warunkach opieki zdrowotnej, następnie sfinansowano trzy niezależne, duże, wieloośrodkowe, randomizowane badania kontrolne testujące EGDT, jedno w USA, jedno w Australazji i jedno w Wielkiej Brytanii:

USA – Protokół opieki nad wczesnym wstrząsem septycznym (ProCESS); Australazja - Australazjatycka resuscytacja w ocenie sepsy (ARISE); oraz Wielka Brytania – Protokół postępowania w sepsie (ProMISe). Chociaż były to niezależne badania, ale z myślą o przeprowadzeniu późniejszej metaanalizy danych poszczególnych pacjentów (IPDMA), podjęto wysiłki w celu zharmonizowania trzech równoczesnych badań w kluczowych obszarach ich projektowania, na przykład protokołu badania, kryteriów wejścia, danych i gromadzenie danych, wyniki pierwotne i wtórne itp.

Istniejące i opublikowane dla każdego z poszczególnych badań, ProCESS, ARISE i ProMISe, proponowana IPDMA wymaga wcześniej określonego planu analizy statystycznej (SAP). SAP przedstawiony poniżej został uzgodniony między trzema zespołami próbnymi i przed uzyskaniem wiedzy o wynikach którejkolwiek z trzech prób.

Należy zauważyć, że wszelkie proponowane analizy dodane do IPDMA SAP, po zapoznaniu się z wynikami ProCESS, ARISE i/lub ProMISe, zostaną wyraźnie wskazane w każdej kolejnej publikacji SAP i wyników niniejszego IPDMA.

Cele

U pacjentów zgłaszających się na SOR z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym:

Podstawowy cel

• porównanie wpływu EGDT ze zwykłą resuscytacją na 90-dniową śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Cele drugorzędne
• porównanie wpływu EGDT ze zwykłą resuscytacją na 90-dniową śmiertelność z dowolnej przyczyny po uwzględnieniu ważnych zmiennych towarzyszących
• porównać wpływ EGDT w różnych krajach
• porównanie wpływu EGDT na drugorzędne/pośrednie wyniki
• porównanie efektu EGDT we wcześniej określonych, klinicznie ważnych podgrupach

Zarządzanie danymi Przed połączeniem danych z trzech badań zostaną porównane formularze raportów klinicznych dla każdego badania i omówione podobieństwa/różnice między zespołami badawczymi w celu uzyskania informacji o ostatecznej strukturze i specyfikacji zbioru danych IPDMA. Podobne zmienne będą podwójnie sprawdzane pod kątem spójności we wszystkich próbach (analiza rozkładu, rozpiętości i statystyki podsumowujące) przed ostatecznym zaimportowaniem do bazy danych IPDMA.

[W przeciwieństwie do ARISE i ProMISE – które są badaniami dwuramiennymi porównującymi EGDT ze zwykłą resuscytacją, ProCESS jest badaniem trójramiennym z dodatkową grupą oceniającą protokołowaną zwykłą resuscytację (nazywaną protokołowaną standardową opieką). Dane z ProCESS dla pacjentów rekrutowanych i randomizowanych do standardowej opieki objętej protokołem (n=450) zostaną wyłączone z analizy celu głównego, ale zachowane w celu ewentualnego włączenia do analiz odpowiednich celów drugorzędnych.]

Zasady analizy Podstawowe analizy zostaną przeprowadzone na zasadzie zamiaru leczenia, z pacjentami zatrzymanymi w ich pierwotnych, losowo przydzielonych grupach i nie będą korygowane o wpływ współzmiennych.

Rozważone zostanie imputowanie brakujących wartości, a jeśli zostanie zastosowane, metoda zostanie w pełni opisana. W przypadku wszystkich analiz podana zostanie liczba kompletnych/brakujących obserwacji.

Z góry określone, klinicznie ważne analizy podgrup zostaną przeprowadzone, nawet jeśli nie ma mocnych dowodów na efekt leczenia dla głównego punktu końcowego. Wszystkie testy będą dwustronne, a wartość p 0,05 zostanie użyta do wskazania istotności statystycznej. W przypadku porównań wielokrotnych nie zostanie dokonana żadna formalna korekta – jednak przy planowanej dużej liczbie analiz podgrup zostanie zastosowana ostrożna interpretacja.

Obliczenie wielkości próby Jak wskazano we wstępie, efekt leczenia w badaniu Riversa wyniósł 16% ARR w przypadku śmiertelności szpitalnej (12,6% ARR w przypadku śmiertelności po 60 dniach). Pojedynczo, ProCESS, ARISE i ProMISe mają 80-90% mocy wykrywania 6,5-8,0% ARR w śmiertelności (śmiertelność szpitalna ocenzurowana na 60 dni dla ProCESS, 90-dniowa śmiertelność dla ARISE i ProMISe), przy założeniu wyjściowej śmiertelności 24-40% w zależności od badania.

Łączna rekrutacja do programów ProCESS, ARISE i ProMISE obejmuje 4210 pacjentów, z czego 3760 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej EGDT lub zwykłą resuscytację. Na podstawie wskaźnika zdarzeń kontrolnych w zakresie od 25% do 35%, mocy 80% i dwustronnej wartości p równej 0,05, ten IPDMA będzie w stanie wykryć ARR w 90-dniowej śmiertelności w zakresie od 4 do 5% ( bez uwzględnienia heterogeniczności efektu leczenia lub grupowania wyników w trzech badaniach).

W przypadku podgrup, ponownie w oparciu o odsetek zdarzeń kontrolnych w zakresie od 25% do 35%, moc 80% i dwustronną wartość p równą 0,05, ten IPDMA będzie w stanie wykryć efekt interakcji (iloraz szans) wynoszący około 1,5 dla podgrupy reprezentującej połowę całej próby i efekt interakcji około 1,6 dla podgrupy reprezentującej jedną czwartą całej próby. Jeśli interakcja leczenia z podgrupą nie jest znacząca, należy zinterpretować, że efekt leczenia dla tej podgrupy jest najlepiej poinformowany przez ogólny efekt leczenia w IPDMA.

Plan analizy Badanie IPDMA zostanie przeprowadzone przy użyciu jednoetapowego, wielopoziomowego (pacjenci zagnieżdżeni w ośrodkach zagnieżdżonych w badaniach), modelowania mieszanego. Heterogeniczność między badaniami zostanie określona przez dopasowanie ustalonego terminu interakcji między leczeniem a badaniem, podczas gdy ogólny efekt leczenia zostanie zgłoszony z badaniem traktowanym jako efekt stały i miejscem traktowanym jako efekt losowy. Analiza wtórna dostosuje się do ważnych zmiennych towarzyszących linii podstawowej, w tym: wieku; seks; wynik APACHE II; SBP <90 mm Hg; oraz stosowanie inwazyjnej wentylacji mechanicznej.

Pierwotny punkt końcowy 90-dniowa śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny — logistyczne, modelowanie mieszane, z warunkami dla badania i ośrodka, podane jako iloraz szans z 95% przedziałami ufności (CI) Wyniki drugorzędne/pośrednie Szpital (ocenzurowany po 60 dniach) i 28-dniowa śmiertelność — modelowanie dwumianowe, mieszane zgłaszane jako iloraz szans z 95% przedziałem ufności Analiza przeżycia - Odpowiednie techniki analizy przeżycia, np. Regresja proporcjonalnego hazardu Coxa podana jako iloraz zagrożeń z 95% CI, jeśli założenie proporcjonalności jest spełnione Czas pobytu na SOR, OIOM i w szpitalu – oceniany pod kątem normalności, odpowiednia transformacja podana jako stosunki średnich geometrycznych z 95% CI, uwzględniająca wpływ przeżywalności Odbiór oraz czas trwania wentylacji mechanicznej, wspomagania wazopresorami i terapii nerkozastępczej — dwumianowe, mieszane modelowanie zgłaszane jako iloraz szans z 95% przedziałem ufności W stosownych przypadkach wszelkie założenia leżące u podstaw analiz zostaną wyszczególnione i przedstawione. Wszystkie wyniki zostaną przedstawione w formie tabelarycznej i wyświetlone na wykresach leśnych z 95% przedziałem ufności. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS w wersji 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, Karolina Północna, USA). Dwustronna wartość p wynosząca 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Analizy podgrup Aby ustalić, czy związek między leczeniem a pierwotnym wynikiem różni się między wcześniej określonymi, klinicznie ważnymi podgrupami, zostaną zgłoszone stałe warunki interakcji między leczeniem a podgrupą. Aby dodatkowo upewnić się, czy interakcja leczenia z podgrupą różniła się między próbami, zgłoszona zostanie również trójstronna stała interakcja między próbą, leczeniem i podgrupą. Ponadto, jeśli podgrupy mają być zdefiniowane przez zmienną ciągłą, zostaną one przeanalizowane zarówno jako dane jakościowe, jak i ciągłe, z zbadaną liniowością zależności ciągłej. Zostaną przeprowadzone dodatkowe analizy wrażliwości z uwzględnieniem ważnych zmiennych towarzyszących linii podstawowej.

Wstępnie określone, istotne klinicznie podgrupy będące przedmiotem zainteresowania przed randomizacją będą odnosić się do miejsca, pacjenta i czynników związanych ze świadczeniem opieki.

Czynniki witryny:

• Kraj
• Rodzaj szpitala
• Przyjęcia roczne
• Coroczne prezentacje ED
• Liczba łóżek OIOM
• Stosunek OIOM do łóżek szpitalnych
• Roczne przyjęcia na OIOM
• Personel specjalistyczny na OIT
• Model dostawy EGDT

Czynniki pacjenta:

• Wiek
• Seks
• Rasa/pochodzenie etniczne
• Otyłość
• Wynik APACHE II
• Wynik MEDS
• Wynik SOFA
• Źródło infekcji
• Etiologia zakaźna
• Prezentacja - oporne na leczenie niedociśnienie
• Prezentacja - hipoperfuzja
• Odbiór wazopresorów
• Odbiór inwazyjnej wentylacji

Czynniki świadczenia opieki:

• Odstęp między prezentacją ED a pierwszym podaniem środków przeciwdrobnoustrojowych
• Odstęp między prezentacją ED a rozpoczęciem interwencji
• Godziny przyjęć (dzień/noc i weekend/dzień powszedni)
• Objętość płynu

Analiza mediacji przyczynowej Zostaną przeprowadzone analizy eksploracyjne zmiennych porandomizacyjnych, aby lepiej zrozumieć dostarczanie i efekt terapeutyczny EGDT. Potencjalni mediatorzy wpływu przyczynowego EGDT na wynik zostaną rozważeni i zostaną oszacowane związki między interwencją a mediatorem oraz między interwencją a wynikiem, skorygowane o mediatora.

Przed rozpoczęciem tych analiz IPDMA zostanie opublikowany szczegółowy, ostateczny SAP.