Statistischer Analyseplan für individuelle Patientendaten Metaanalyse von drei internationalen Studien zum Vergleich protokollierter mit üblicher Wiederbelebung bei Patienten, die sich mit schwerer Sepsis und septischem Schock in der Notaufnahme vorstellten

Im Jahr 2001 veröffentlichten Rivers und Kollegen die Ergebnisse einer monozentrischen, randomisierten, kontrollierten Proof-of-Concept-Studie, die in den USA durchgeführt wurde und die protokollierte Wiederbelebung, die als frühe zielgerichtete Therapie (EGDT) bezeichnet wird, mit der üblichen Wiederbelebung bei 263 Patienten verglich Vorstellung in der Notaufnahme (ED) mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Die Rivers-Studie zeigte eine signifikante absolute Risikoreduktion (ARR) der Krankenhaussterblichkeit um 16 % von 46,5 % auf 30,5 %. Um die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse in ihren eigenen Gesundheitsversorgungsumgebungen zu informieren, wurden anschließend drei unabhängige, große, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studien finanziert, in denen EGDT getestet wurde, eine in den USA, eine in Australasien und eine im Vereinigten Königreich:

USA – Protokollierte Behandlung für frühen septischen Schock (ProCESS); Australasien - Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); und UK – Protocolised Management In Sepsis (ProMISe). Obwohl es sich um unabhängige Studien handelt, aber im Hinblick auf die Durchführung einer anschließenden individuellen Patientendaten-Metaanalyse (IPDMA), wurden Anstrengungen unternommen, um die drei gleichzeitig laufenden Studien in Schlüsselbereichen ihres Designs zu harmonisieren, z. B. Studienprotokoll, Eingangskriterien, Daten und Datensammlung, primäre und sekundäre Ergebnisse usw.

Wie es für jede der einzelnen Studien, ProCESS, ARISE und ProMISe, existiert und veröffentlicht wird, erfordert das vorgeschlagene IPDMA einen vorab spezifizierten statistischen Analyseplan (SAP). Der unten aufgeführte SAP wurde zwischen den drei Studienteams und vor Kenntnis der Ergebnisse einer der drei Einzelstudien vereinbart.

Es sollte beachtet werden, dass alle vorgeschlagenen Analysen, die dem IPDMA-SAP hinzugefügt werden, nach Bekanntwerden der Ergebnisse von ProCESS, ARISE und/oder ProMISe, in jeder nachfolgenden Veröffentlichung des SAP und der Ergebnisse dieses IPDMA deutlich angegeben werden.

Ziele

Bei Patienten, die sich mit schwerer Sepsis und septischem Schock in der Notaufnahme vorstellen:

Hauptziel

• Vergleich der Wirkung von EGDT mit üblicher Wiederbelebung auf die 90-Tage-Gesamtmortalität Sekundäre Ziele
• um die Wirkung von EGDT mit üblicher Wiederbelebung auf die 90-Tage-Gesamtmortalität nach Anpassung an wichtige Kovariaten zu Studienbeginn zu vergleichen
• um die Wirkung von EGDT zwischen den Ländern zu vergleichen
• um die Wirkung von EGDT auf sekundäre/intermediäre Ergebnisse zu vergleichen
• um die Wirkung von EGDT in vorher festgelegten, klinisch wichtigen Untergruppen zu vergleichen

Datenverwaltung Vor dem Zusammenführen der Daten aus den drei Studien werden die klinischen Berichtsformulare für jede Studie verglichen und Ähnlichkeiten/Unterschiede zwischen den Studienteams diskutiert, um die endgültige Struktur und Spezifikation des IPDMA-Datensatzes zu bestimmen. Ähnliche Variablen werden doppelt auf Konsistenz in den Studien überprüft (Analyse der Verteilung, Reichweite und zusammenfassende Statistiken), bevor sie endgültig in die IPDMA-Datenbank importiert werden.

[Im Gegensatz zu ARISE und ProMISE, bei denen es sich um zweiarmige Studien handelt, die EGDT mit üblicher Reanimation vergleichen, ist ProCESS eine dreiarmige Studie mit dem zusätzlichen Arm, der protokollierte übliche Reanimation (als protokollierte Standardversorgung bezeichnet) bewertet. Daten aus ProCESS für Patienten, die für die protokollierte Standardversorgung rekrutiert und randomisiert wurden (n = 450), werden von der Analyse des primären Ziels ausgeschlossen, aber für eine mögliche Einbeziehung in die Analysen relevanter sekundärer Ziele aufbewahrt.]

Analyseprinzipien Primäranalysen werden auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt, wobei die Patienten in ihren ursprünglichen, nach dem Zufallsprinzip zugewiesenen Gruppen verbleiben und nicht um die Auswirkungen von Kovariaten angepasst werden.

Die Imputation fehlender Werte wird berücksichtigt und die Methode, falls verwendet, vollständig beschrieben. Für alle Analysen wird die Anzahl der vollständigen/fehlenden Beobachtungen angegeben.

Vorab festgelegte, klinisch bedeutsame Subgruppenanalysen werden auch dann durchgeführt, wenn starke Hinweise auf einen Behandlungseffekt für den primären Endpunkt fehlen. Alle Tests sind zweiseitig und ein p-Wert von 0,05 wird verwendet, um die statistische Signifikanz anzuzeigen. Für Mehrfachvergleiche wird keine formale Anpassung vorgenommen - bei einer großen Anzahl von geplanten Subgruppenanalysen wird jedoch eine vorsichtige Interpretation angewendet.

Berechnung der Stichprobengröße Wie in der Einleitung angegeben, war der Behandlungseffekt in der Rivers-Studie eine ARR von 16 % bei der Krankenhausmortalität (eine ARR von 12,6 % bei der Mortalität nach 60 Tagen). Einzeln haben ProCESS, ARISE und ProMISe eine Leistung von 80–90 %, um 6,5–8,0 % zu erkennen. ARR bei der Sterblichkeit (Krankenhausmortalität zensiert auf 60 Tage für ProCESS, 90-Tage-Mortalität für ARISE und ProMISe), unter Annahme einer Baseline-Mortalität von 24–40 %, je nach Studie.

Die kombinierte Rekrutierung in ProCESS, ARISE und ProMISE beträgt 4210 Patienten, wobei 3760 Patienten randomisiert entweder EGDT oder übliche Wiederbelebung erhielten. Basierend auf einer Kontrollereignisrate im Bereich von 25 % bis 35 %, einer Power von 80 % und einem zweiseitigen p-Wert von 0,05 ist dieser IPDMA in der Lage, eine ARR bei 90-Tage-Mortalität im Bereich von 4 - 5 % zu erkennen ( ohne Berücksichtigung der Heterogenität des Behandlungseffekts oder der Häufung von Ergebnissen in den drei Studien).

Für Untergruppen, wiederum basierend auf einer Kontrollereignisrate im Bereich von 25 % bis 35 %, einer Leistung von 80 % und einem zweiseitigen p-Wert von 0,05, wird dieser IPDMA in der Lage sein, einen Interaktionseffekt (Odds Ratio) von etwa 1,5 zu erkennen für eine Untergruppe, die die Hälfte der Gesamtstichprobe repräsentiert, und einen Interaktionseffekt von etwa 1,6 für eine Untergruppe, die ein Viertel der Gesamtstichprobe repräsentiert. Wenn eine Wechselwirkung zwischen Behandlung und Subgruppe nicht signifikant ist, wird die Interpretation so interpretiert, dass der Behandlungseffekt für diese Subgruppe am besten durch den Gesamtbehandlungseffekt im IPDMA informiert wird.

Analyseplan Der IPDMA wird unter Verwendung einer einstufigen, mehrstufigen (in Studien verschachtelte Patienten an Standorten verschachtelte), gemischte Modellierung durchgeführt. Die Heterogenität zwischen den Studien wird bestimmt, indem ein fester Interaktionsterm zwischen Behandlung und Studie angepasst wird, während die Gesamtbehandlungswirkung berichtet wird, wobei die Studie als feste Wirkung und die behandelte Stelle als zufällige Wirkung behandelt wird. Eine Sekundäranalyse wird wichtige Baseline-Kovariaten anpassen, darunter: Alter; Sex; APACHE-II-Score; SBP < 90 mm Hg; und Einsatz von invasiver mechanischer Beatmung.

Primärer Endpunkt 90-Tage-Gesamtmortalität – logistische, gemischte Modellierung, mit Begriffen für Studie und Standort, berichtet als Odds Ratios mit 95 % Konfidenzintervall (KI) Sekundäre/intermediäre Endpunkte Krankenhaus (zensiert nach 60 Tagen) und 28-Tage-Mortalität – binomiale, gemischte Modellierung, berichtet als Odds Ratios mit 95 % KI Überlebensanalyse - Geeignete Techniken zur Überlebensanalyse, z. Cox-Proportional-Hazards-Regression, berichtet als Hazards Ratio mit 95 % KI, wenn die Proportionalitätsannahme zutrifft und Dauer der mechanischen Beatmung, Unterstützung durch Vasopressoren und Nierenersatztherapie – binomial, gemischte Modellierung, berichtet als Odds Ratios mit 95 % KI. Falls relevant, werden alle Annahmen, die den Analysen zugrunde liegen, detailliert und berichtet. Alle Ergebnisse werden in tabellarischer Form berichtet und anhand von Forest Plots mit 95 % CI angezeigt. Alle Analysen werden mit SAS Version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert von 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

Subgruppenanalysen Um festzustellen, ob sich die Beziehung zwischen der Behandlung und dem primären Ergebnis zwischen vordefinierten, klinisch wichtigen Subgruppen unterscheidet, werden feste Interaktionsbedingungen zwischen Behandlung und Subgruppe angegeben. Um weiter festzustellen, ob die Interaktion zwischen Behandlung und Subgruppe zwischen den Studien variierte, wird auch eine feste Drei-Wege-Interaktion zwischen Studie, Behandlung und Subgruppe gemeldet. Wenn Untergruppen außerdem durch eine kontinuierliche Variable definiert werden sollen, werden sie sowohl als kategoriale als auch als kontinuierliche Daten analysiert, wobei die Linearität der kontinuierlichen Beziehung untersucht wird. Zusätzliche Sensitivitätsanalysen werden durchgeführt, um wichtige Baseline-Kovariaten anzupassen.

Vorab festgelegte, klinisch wichtige Untergruppen von Interesse vor der Randomisierung beziehen sich auf Standort-, Patienten- und Versorgungsfaktoren.

Standortfaktoren:

• Land
• Art des Krankenhauses
• Jährliche Eintritte
• Jährliche ED-Präsentationen
• Anzahl Intensivbetten
• Verhältnis von Intensivbetten zu Krankenhausbetten
• Jährliche Zulassungen auf der Intensivstation
• Fachpersonal auf der Intensivstation
• EGDT-Bereitstellungsmodell

Patientenfaktoren:

• Alter
• Sex
• Rasse/Ethnie
• Fettleibigkeit
• APACHE II-Score
• MEDS-Score
• SOFA-Punktzahl
• Infektionsquelle
• Infektiöse Ätiologie
• Präsentation - refraktäre Hypotonie
• Präsentation - Hypoperfusion
• Erhalt von Vasopressoren
• Erhalt der invasiven Beatmung

Versorgungsfaktoren:

• Intervall zwischen der ED-Präsentation und der ersten Verabreichung von Antibiotika
• Intervall zwischen ED-Darstellung und Beginn der Intervention
• Aufnahmezeit (Tag/Nacht und Wochenende/Wochentag)
• Flüssigkeitsvolumen

Analyse der kausalen Mediation Es werden explorative Analysen zu Variablen nach der Randomisierung durchgeführt, um die Abgabe und die therapeutische Wirkung von EGDT besser zu verstehen. Potentielle Mediatoren der kausalen Wirkung von EGDT auf das Outcome werden betrachtet und die Assoziationen zwischen Intervention und Mediator sowie zwischen Intervention und Outcome, adjustiert für Mediator, werden abgeschätzt.

Vor Beginn dieser IPDMA-Analysen wird ein detaillierter, endgültiger SAP veröffentlicht.