Statisztikai elemzési terv egy egyéni betegadatok metaanalíziséhez, három nemzetközi vizsgálat protokollozott újraélesztésével összehasonlítva súlyos szepszisben és szeptikus sokkban a sürgősségi osztályon jelentkező betegeknél

Rivers és munkatársai 2001-ben publikálták egy, az Egyesült Államokban lefolytatott egyközpontú, koncepciót igazoló, randomizált, kontrollált vizsgálat eredményeit, amelyben a protokollizált újraélesztést, az úgynevezett korai célirányos terápiát (EGDT) hasonlították össze a szokásos újraélesztéssel 263 betegen. súlyos szepszissel vagy szeptikus sokkkal a sürgősségi osztályon (ED). A Rivers-próba szignifikáns, 16%-os abszolút kockázatcsökkenést (ARR) mutatott ki a kórházi mortalitásban, 46,5%-ról 30,5%-ra. Az EGDT-t vizsgáló, független, nagy, többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálatot követően három független, nagy, többközpontú, EGDT-t vizsgáló, kontrollált vizsgálatot finanszíroztak, egyet az Egyesült Államokban, egyet Ausztráliában, egyet pedig az Egyesült Királyságban, annak érdekében, hogy tájékoztassák e megállapítások általánosíthatóságát a saját egészségügyi intézményeikben:

USA – Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS); Australasia – Ausztráliai Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); és az Egyesült Királyság – Protocolised Management In Sepsis (ProMISe). Bár független kísérletek voltak, de egy későbbi egyéni betegadatok metaanalízisének (IPDMA) elvégzése érdekében erőfeszítéseket tettek a három, egyidejű vizsgálat harmonizálására tervezésük kulcsfontosságú területein, például a vizsgálati protokollon, a belépési feltételeken, az adatokon és adatgyűjtés, elsődleges és másodlagos eredmények stb.

Amint léteznek és közzétesznek, minden egyes kísérlethez (ProCESS, ARISE és ProMISe) a javasolt IPDMA előre meghatározott statisztikai elemzési tervet (SAP) igényel. Az alábbiakban ismertetett SAP-ban a három próbacsoport megállapodott, még azelőtt, hogy az egyes három kísérlet eredményeiről bármiféle tudomást szereztek volna.

Meg kell jegyezni, hogy a ProCESS, ARISE és/vagy ProMISe eredményeinek utólagos ismeretében az IPDMA SAP-hoz hozzáadott javasolt elemzéseket egyértelműen jelezni kell az SAP és a jelen IPDMA eredményeinek későbbi publikációjában.

Célok

Súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegeknél:

Az elsődleges célkítűzés

• összehasonlítani az EGDT hatását a szokásos újraélesztéssel a 90 napos minden ok miatti halálozásra Másodlagos célok
• összehasonlítani az EGDT és a szokásos újraélesztés hatását a 90 napos összes halálozásra a fontos kiindulási kovariánsok kiigazítása után
• összehasonlítani az EGDT hatását az országok között
• összehasonlítani az EGDT hatását a másodlagos/köztes eredményekre
• az EGDT hatásának összehasonlítása előre meghatározott, klinikailag fontos alcsoportokban

Adatkezelés A három vizsgálatból származó adatok összevonása előtt az egyes vizsgálatok klinikai jelentéseinek űrlapjait összehasonlítják, és a hasonlóságokat/különbségeket megvitatják a vizsgálati csoportok között, hogy tájékozódjanak az IPDMA adatkészlet végső szerkezetéről és specifikációiról. A hasonló változókat a vizsgálatok során (eloszlás elemzése, tartomány és összefoglaló statisztikák) kétszer ellenőrzik a konzisztencia szempontjából, mielőtt véglegesen importálnák őket az IPDMA adatbázisba.

[Eltérően az ARISE-től és a ProMISE-től, amelyek kétkarú vizsgálatok, amelyek az EGDT-t a szokásos újraélesztéssel hasonlítják össze, a ProCESS egy három karból álló vizsgálat, amelyben a kiegészítő kar a protokollizált szokásos újraélesztést értékeli (protokollizált standard ellátás). A ProCESS-ből a protokollozott standard ellátásba toborzott és randomizált betegekre vonatkozó adatokat (n=450) kizárják az elsődleges cél elemzéséből, de megőrzik, hogy esetlegesen bekerüljenek a releváns másodlagos célok elemzésébe.]

Elemzési alapelvek Az elsődleges elemzéseket a kezelés szándéka alapján végzik, a betegeket az eredeti, véletlenszerűen kiosztott csoportjukban tartják, és nem korrigálják a kovariánsok hatásait.

Figyelembe kell venni a hiányzó értékek beszámítását, és ha alkalmazzák, akkor a teljes körűen leírt módszert. Valamennyi elemzésnél jelenteni kell a teljes/hiányzó megfigyelések számát.

Előre meghatározott, klinikailag fontos alcsoport-elemzéseket végeznek még akkor is, ha az elsődleges kimenetelre vonatkozó kezelési hatásra nincs erős bizonyíték. Minden teszt kétoldalú lesz, és a statisztikai szignifikancia jelzésére 0,05 p-értéket kell használni. A többszörös összehasonlításokhoz nem kerül sor formális kiigazításra – azonban nagyszámú alcsoport-elemzés esetén óvatos értelmezést alkalmazunk.

A minta méretének kiszámítása Amint azt a bevezetőben jeleztük, a Rivers-vizsgálatban a kezelés hatása 16%-os ARR volt a kórházi mortalitásban (12,6% ARR a 60 napos mortalitásban). A ProCESS, az ARISE és a ProMISe külön-külön 80-90%-os teljesítménnyel rendelkezik a 6,5-8,0%-os észlelésre. ARR a mortalitásban (60 napos kórházi mortalitás a ProCESS esetében, 90 napos mortalitás az ARISE és a ProMISe esetében), a vizsgálattól függően 24-40%-os kiindulási mortalitást feltételezve.

A ProCESS, ARISE és ProMISE csoportokba összesen 4210 beteget vontak be, és 3760 beteget randomizáltak EGDT-re vagy szokásos újraélesztésre. A 25-35%-os kontrollesemény-arány, 80%-os teljesítmény és a 0,05-ös kétoldali p-érték alapján ez az IPDMA képes lesz ARR-t kimutatni 90 napos mortalitás esetén 4-5% között. figyelmen kívül hagyva a kezelés hatásának heterogenitását vagy az eredmények csoportosítását a három vizsgálat során).

Az alcsoportok esetében, ismét a 25-35% közötti kontroll eseményarányon, 80%-os teljesítményen és 0,05-ös kétoldali p-értéken alapul, ez az IPDMA körülbelül 1,5-ös interakciós hatást (esélyhányadost) képes kimutatni. a teljes minta felét képviselő alcsoportra, a teljes minta egynegyedét képviselő alcsoportra pedig 1,6 körüli interakciós hatás. Ha a kezelés-alcsoport kölcsönhatás nem szignifikáns, akkor úgy kell értelmezni, hogy az adott alcsoport kezelési hatását a legjobban az IPDMA általános kezelési hatása határozza meg.

Elemzési terv Az IPDMA egylépcsős, többszintű (a betegek a vizsgálatok során egymásba ágyazott helyeken ágyazva), vegyes modellezéssel kerül végrehajtásra. A vizsgálatok közötti heterogenitást úgy határozzák meg, hogy rögzített interakciós kifejezést illesztenek a kezelés és a vizsgálat közé, míg a teljes kezelési hatást úgy kell jelenteni, hogy a vizsgálatot rögzített hatásként kezelik, és a helyet véletlenszerű hatásként kezelik. Egy másodlagos elemzés a fontos kiindulási kovariánsokhoz igazodik, beleértve: életkort; szex; APACHE II pontszám; SBP<90 Hgmm; és invazív gépi lélegeztetés alkalmazása.

Elsődleges kimenetel 90 napos, minden okból kifolyólag bekövetkező halálozás – logisztikai, vegyes modellezés, a vizsgálat és a helyszín kifejezéseivel, esélyhányadosként jelentve 95%-os konfidencia intervallumokkal (CI) Másodlagos/köztes kimenetelek Kórház (60 napon cenzúrázva) és 28 napos mortalitás – binomiális, vegyes modellezés esélyhányadosként jelentve 95%-os CI-vel Túlélési elemzés - Megfelelő túlélési elemzési technikák, pl. A Cox-arányos veszélyek regressziója veszélyarányként jelentve 95%-os CI-vel, ha az arányossági feltételezés fennáll. Az ED-ben, intenzív osztályon és kórházban való tartózkodás időtartama – normalitás szempontjából értékelve, a megfelelő transzformációt a geometriai átlagok arányaként jelentették 95%-os CI-vel, figyelembe véve a túlélés hatását. és a gépi lélegeztetés, a vazopresszor-támogatás és a vesepótló terápia időtartama – binomiális, vegyes modellezés esélyhányadosként jelentve 95%-os CI-vel Ahol releváns, az elemzések alapjául szolgáló feltételezéseket részletezni és jelenteni kell. Az összes eredményt táblázatos formában jelentjük, és 95%-os CI-vel rendelkező erdőterületeken jelenítjük meg. Minden elemzés a SAS 9.3-as verziójával történik (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). A 0,05-ös kétoldali p-érték statisztikailag szignifikánsnak tekinthető.

Alcsoport-elemzések Annak megállapítására, hogy a kezelés és az elsődleges kimenetel közötti kapcsolat eltér-e az előre meghatározott, klinikailag fontos alcsoportok között, a kezelés és az alcsoport közötti fix interakciós feltételeket közöljük. Annak további megállapítása érdekében, hogy a kezelés-alcsoport kölcsönhatás változott-e a vizsgálatok között, a vizsgálat, a kezelés és az alcsoport közötti háromirányú rögzített interakciót is jelenteni fogják. Továbbá, ahol az alcsoportokat folytonos változóval kell meghatározni, azokat kategorikus és folytonos adatokként is elemzik a feltárt folytonos kapcsolat linearitásával. További érzékenységi elemzéseket végeznek a fontos kiindulási kovariánsokhoz igazítva.

Az előre meghatározott, klinikailag fontos, véletlenszerűsítés előtti érdeklődési alcsoportok a helyszínre, a betegre és az ellátási tényezőkre vonatkoznak.

Webhelytényezők:

• Ország
• A kórház típusa
• Éves felvételi
• Éves ED bemutatók
• Számú intenzív osztályos ágy
• Az intenzív osztályok és a kórházi ágyak aránya
• Éves intenzív osztályos felvétel
• Szakszemélyzet az intenzív osztályon
• EGDT szállítási modell

Betegtényezők:

• Kor
• Szex
• Faj/etnikai hovatartozás
• Elhízottság
• APACHE II pontszám
• MEDS pontszám
• SOFA pontszám
• Fertőzés forrása
• Fertőző etiológia
• Bemutatás - refrakter hipotenzió
• Bemutatás - hipoperfúzió
• Vasopresszorok átvétele
• Invazív lélegeztetés átvétele

Ápolási tényezők:

• Az ED bemutatása és az antimikrobiális szerek első beadása közötti időköz
• Az ED bemutatása és a beavatkozás megkezdése közötti időköz
• Belépés időpontja (nappal/éjjel és hétvégén/hétköznap)
• A folyadék mennyisége

Ok-okozati mediációs elemzés A randomizáció utáni változók feltáró elemzésére kerül sor, hogy jobban megértsük az EGDT szállítási és terápiás hatását. Figyelembe kell venni az EGDT kimenetelre gyakorolt ​​okozati hatásának lehetséges közvetítőit, és meg kell becsülni a beavatkozás és a közvetítő, valamint a beavatkozás és az eredmény közötti összefüggéseket, a közvetítőhöz igazítva.

Az IPDMA elemzések megkezdése előtt egy részletes, végleges SAP-t tesznek közzé.