Statistisch analyseplan voor een individuele meta-analyse van patiëntgegevens van drie internationale onderzoeken waarin geprotocolleerde reanimatie wordt vergeleken met gebruikelijke reanimatie bij patiënten die zich op de afdeling spoedeisende hulp melden met ernstige sepsis en septische shock

In 2001 publiceerden Rivers en collega's de resultaten van een single-center, proof-of-concept, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uitgevoerd in de VS waarin geprotocolleerde reanimatie, genaamd vroege doelgerichte therapie (EGDT), werd vergeleken met gebruikelijke reanimatie bij 263 patiënten presenteren aan de afdeling spoedeisende hulp (ED) met ernstige sepsis of septische shock. Het Rivers-onderzoek toonde een significante 16% absolute risicoreductie (ARR) in ziekenhuissterfte aan van 46,5% naar 30,5%. Met het oog op de generaliseerbaarheid van deze bevindingen in hun eigen gezondheidszorgomgevingen, werden vervolgens drie onafhankelijke, grote, multicentrische, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar EGDT gefinancierd, één in de VS, één in Australazië en één in het VK:

VS - Geprotocolleerde zorg voor vroege septische shock (ProCESS); Australazië - Australasian reanimatie bij sepsisevaluatie (ARISE); en VK - Geprotocolleerd beheer bij sepsis (ProMISe). Hoewel het onafhankelijke onderzoeken waren, maar met het oog op het uitvoeren van een daaropvolgende meta-analyse van individuele patiëntgegevens (IPDMA), werden er pogingen gedaan om de drie gelijktijdige onderzoeken te harmoniseren op belangrijke gebieden van hun opzet, bijvoorbeeld het onderzoeksprotocol, de toelatingscriteria, gegevens en gegevensverzameling, primaire en secundaire resultaten, enz.

Zoals bestaat en wordt gepubliceerd voor elk van de afzonderlijke onderzoeken, ProCESS, ARISE en ProMISe, vereist de voorgestelde IPDMA een vooraf gespecificeerd plan voor statistische analyse (SAP). Het hieronder uiteengezette SAP is overeengekomen tussen de drie proefteams en voorafgaand aan enige kennis van de resultaten van een van de drie afzonderlijke proeven.

Opgemerkt moet worden dat alle voorgestelde analyses die aan de IPDMA SAP worden toegevoegd, na kennisname van de resultaten van ProCESS, ARISE en/of ProMISe, duidelijk zullen worden aangegeven in elke volgende publicatie van de SAP en de resultaten van deze IPDMA.

Doelstellingen

Bij patiënten die zich op de SEH presenteren met ernstige sepsis en septische shock:

Hoofddoel

• om het effect van EGDT te vergelijken met gebruikelijke reanimatie op 90-dagen mortaliteit door alle oorzaken Secundaire doelstellingen
• om het effect van EGDT te vergelijken met gebruikelijke reanimatie op 90-dagen mortaliteit door alle oorzaken na correctie voor belangrijke baseline covariaten
• om het effect van EGDT tussen landen te vergelijken
• om het effect van EGDT op secundaire/tussenliggende uitkomsten te vergelijken
• om het effect van EGDT te vergelijken in vooraf bepaalde, klinisch belangrijke subgroepen

Gegevensbeheer Voorafgaand aan het samenvoegen van de gegevens van de drie onderzoeken, zullen de klinische rapportformulieren voor elke studie worden vergeleken en zullen overeenkomsten/verschillen tussen de onderzoeksteams worden besproken om de uiteindelijke structuur en specificatie van de IPDMA-dataset te bepalen. Soortgelijke variabelen zullen dubbel worden gecontroleerd op consistentie tussen de onderzoeken (analyse van distributie, bereik en samenvattende statistieken) voordat ze uiteindelijk in de IPDMA-database worden geïmporteerd.

[In tegenstelling tot ARISE en ProMISE - dit zijn onderzoeken met twee armen waarin EGDT wordt vergeleken met gebruikelijke reanimatie, is ProCESS een onderzoek met drie armen waarbij de aanvullende arm geprotocolleerde gebruikelijke reanimatie evalueert (geprotocolleerde standaardzorg genoemd). Gegevens van ProCESS voor patiënten die zijn geworven en gerandomiseerd naar geprotocolleerde standaardzorg (n=450) zullen worden uitgesloten van de analyse van de primaire doelstelling, maar behouden voor mogelijke opname in de analyses van relevante secundaire doelstellingen.]

Analyseprincipes Primaire analyses zullen worden uitgevoerd op een intention-to-treat-basis, waarbij patiënten in hun oorspronkelijke, willekeurig toegewezen groepen blijven, en zullen niet worden gecorrigeerd voor de effecten van covariaten.

Imputatie van ontbrekende waarden wordt overwogen en, indien gebruikt, wordt de methode volledig beschreven. Van alle analyses wordt het aantal complete/ontbrekende waarnemingen gerapporteerd.

Er zullen vooraf bepaalde, klinisch belangrijke subgroepanalyses worden uitgevoerd, zelfs als er geen sterk bewijs is van een behandelingseffect voor de primaire uitkomst. Alle tests zijn tweezijdig en een p-waarde van 0,05 wordt gebruikt om statistische significantie aan te geven. Er zal geen formele correctie worden gemaakt voor meervoudige vergelijkingen, maar met een groot aantal geplande subgroepanalyses zal voorzichtige interpretatie worden gebruikt.

Berekening van de steekproefomvang Zoals aangegeven in de inleiding was het behandelingseffect in de Rivers-studie een ARR van 16% in ziekenhuissterfte (een ARR van 12,6% in mortaliteit na 60 dagen). Afzonderlijk hebben ProCESS, ARISE en ProMISe 80-90% vermogen om een ​​6,5-8,0% ARR in mortaliteit (ziekenhuissterfte gecensureerd na 60 dagen voor ProCESS, 90 dagen mortaliteit voor ARISE en ProMISe), uitgaande van een baseline mortaliteit van 24-40%, afhankelijk van het onderzoek.

De gecombineerde rekrutering voor ProCESS, ARISE en ProMISE is 4210 patiënten met 3760 patiënten gerandomiseerd voor ofwel EGDT of gebruikelijke reanimatie. Gebaseerd op een controlegebeurtenispercentage variërend van 25% -35%, een vermogen van 80% en een tweezijdige p-waarde van 0,05, zal deze IPDMA een ARR kunnen detecteren in 90-dagen mortaliteit variërend van 4-5% ( zonder rekening te houden met heterogeniteit van behandelingseffect of clustering van uitkomsten over de drie onderzoeken).

Voor subgroepen, opnieuw gebaseerd op een controlegebeurtenispercentage variërend van 25% -35%, een vermogen van 80% en een tweezijdige p-waarde van 0,05, zal deze IPDMA een interactie-effect (odds ratio) van ongeveer 1,5 kunnen detecteren. voor een subgroep die de helft van de totale steekproef vertegenwoordigt en een interactie-effect van ongeveer 1,6 voor een subgroep die een kwart van de totale steekproef vertegenwoordigt. Als een interactie tussen behandeling en subgroep niet significant is, wordt geïnterpreteerd dat het behandelingseffect voor die subgroep het beste wordt geïnformeerd door het algehele behandelingseffect in de IPDMA.

Analyseplan De IPDMA zal worden uitgevoerd met behulp van gemengd modelleren met één fase, meerdere niveaus (patiënten genest op sites genest in onderzoeken). Heterogeniteit tussen onderzoeken zal worden bepaald door een vaste interactieterm tussen behandeling en onderzoek in te stellen, terwijl het totale behandelingseffect zal worden gerapporteerd waarbij het onderzoek wordt behandeld als een vast effect en de plaats wordt behandeld als een willekeurig effect. Een secundaire analyse zal corrigeren voor belangrijke baseline-covariabelen, waaronder: leeftijd; seks; APACHE II-score; SBD<90 mmHg; en gebruik van invasieve mechanische ventilatie.

Primair resultaat Sterfte door alle oorzaken na 90 dagen - logistiek, gemengde modellering, met termen voor onderzoek en locatie, gerapporteerd als odds ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) Secundaire/tussenliggende uitkomsten Ziekenhuis (gecensureerd na 60 dagen) en 28 dagen mortaliteit - binominale, gemengde modellering gerapporteerd als odds ratio's met 95% BI Overlevingsanalyse - Geschikte technieken voor overlevingsanalyse, b.v. Cox proportionele gevarenregressie gerapporteerd als Hazards Ratio met 95% BI als de evenredigheidsaanname klopt Duur van het verblijf op de SEH, op de IC en in het ziekenhuis - beoordeeld op normaliteit, passende transformatie gerapporteerd als verhoudingen van geometrische gemiddelden met 95% BI, rekening houdend met de impact van het overleven Ontvangst van en duur van mechanische beademing, vasopressorondersteuning en nierfunctievervangende therapie - binominale, gemengde modellering gerapporteerd als odds ratio's met 95% BI Waar relevant zullen eventuele aannames die ten grondslag liggen aan analyses gedetailleerd worden beschreven en gerapporteerd. Alle resultaten worden gerapporteerd in tabelvorm en weergegeven met behulp van bospercelen met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van SAS versie 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, VS). Een tweezijdige p-waarde van 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Subgroepanalyses Om te bepalen of de relatie tussen behandeling en de primaire uitkomst verschilt tussen vooraf bepaalde, klinisch belangrijke subgroepen, worden vaste interactietermen tussen behandeling en subgroep gerapporteerd. Om verder na te gaan of de interactie tussen de behandeling en de subgroep varieerde tussen onderzoeken, zal ook een drievoudige vaste interactie tussen onderzoek, behandeling en subgroep worden gerapporteerd. Bovendien, waar subgroepen moeten worden gedefinieerd door een continue variabele, zullen ze worden geanalyseerd als zowel categorische als continue gegevens waarbij de lineariteit van de continue relatie wordt onderzocht. Aanvullende sensitiviteitsanalyses zullen worden uitgevoerd voor belangrijke baseline-covariaten.

Vooraf bepaalde, klinisch belangrijke, pre-randomisatie subgroepen van belang zullen betrekking hebben op locatie-, patiënt- en zorgverleningsfactoren.

Sitefactoren:

• Land
• soort ziekenhuis
• Jaarlijkse opnames
• Jaarlijkse ED-presentaties
• Aantal IC-bedden
• Verhouding van IC-bedden tot ziekenhuisbedden
• Jaarlijkse IC-opnames
• Specialistisch personeel op de IC
• EGDT-leveringsmodel

Patiëntfactoren:

• Leeftijd
• Seks
• Ras/etniciteit
• Obesitas
• APACHE II-score
• MEDS-score
• SOFA-score
• Bron van infectie
• Infectieuze etiologie
• Presentatie - refractaire hypotensie
• Presentatie - hypoperfusie
• Ontvangst van vasopressoren
• Ontvangst van invasieve beademing

Zorgverleningsfactoren:

• Interval tussen ED-presentatie en eerste toediening van antimicrobiële stoffen
• Interval tussen ED-presentatie en startende interventie
• Tijdstip van opname (dag/nacht en weekend/weekdag)
• Vloeistofvolume

Analyse van causale bemiddeling Er zullen verkennende analyses worden uitgevoerd op variabelen na randomisatie om de toediening en het therapeutische effect van EGDT beter te begrijpen. Potentiële mediatoren van het causale effect van EGDT op uitkomst zullen worden overwogen en de associaties tussen interventie en mediator en tussen interventie en uitkomst, gecorrigeerd voor mediator, zullen worden geschat.

Voordat met deze IPDMA-analyses wordt begonnen, zal een gedetailleerd, definitief SAP worden gepubliceerd.