Tilastollinen analyysisuunnitelma yksittäisen potilastietojen meta-analyysiin kolmesta kansainvälisestä kokeesta, joissa verrataan päivystyspoliklinikalle saapuvia potilaita, joilla on vakava sepsis ja septinen shokki protokollissa tavanomaiseen elvytykseen.

Rivers ja kollegat julkaisivat vuonna 2001 tulokset yhden keskuksen, konseptin todisteeksi, satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta, joka tehtiin Yhdysvalloissa ja jossa verrattiin protokollapohjaista elvytyshoitoa, jota kutsutaan varhaistavoitteeksi kohdistetuksi terapiaksi (EGDT), tavanomaiseen elvytykseen 263 potilaalla. päivystykseen (ED) vakavan sepsiksen tai septisen shokin vuoksi. Riversin tutkimus osoitti merkittävän 16 prosentin absoluuttisen riskin (ARR) pienenemisen sairaalakuolleisuudessa 46,5 prosentista 30,5 prosenttiin. Näiden löydösten yleistävyyden osoittamiseksi heidän omissa terveydenhuoltoympäristöissään rahoitettiin kolme riippumatonta, suurta, monikeskus-, satunnaistettua, kontrolloitua EGDT-testausta, yksi Yhdysvalloissa, yksi Australiassa ja yksi Isossa-Britanniassa:

USA - Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS); Australasia - Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); ja UK - Protocolised Management In Sepsis (ProMISe). Vaikka ne olivat riippumattomia tutkimuksia, mutta tarkoituksena oli suorittaa myöhempi yksittäisten potilastietojen meta-analyysi (IPDMA), kolme samanaikaista tutkimusta pyrittiin harmonisoimaan niiden suunnittelun keskeisillä aloilla, kuten tutkimusprotokolla, sisääntulokriteerit, tiedot ja tiedot. tiedonkeruu, ensisijaiset ja toissijaiset tulokset jne.

Sellaisena kuin se on olemassa ja julkaistu, kullekin yksittäiselle kokeelle, ProCESS, ARISE ja ProMISe, ehdotettu IPDMA vaatii ennalta määritellyn tilastollisen analyysisuunnitelman (SAP). Alla esitetystä SAP:sta on sovittu kolmen testiryhmän kesken ja ennen kuin ne ovat saaneet tietoa yksittäisen kolmen kokeen tuloksista.

On huomattava, että kaikki ehdotetut IPDMA SAP:iin lisätyt analyysit ProCESS-, ARISE- ja/tai ProMISe-tulosten tuntemisen jälkeen ilmoitetaan selvästi SAP:n ja tämän IPDMA:n tulosten myöhemmissä julkaisuissa.

Tavoitteet

Potilaat, jotka saapuvat ED:lle, joilla on vaikea sepsis ja septinen shokki:

Ensisijainen tavoite

• vertailla EGDT:n ja tavanomaisen elvytyshoidon vaikutusta 90 päivän kaikesta kuolleisuudesta Toissijaiset tavoitteet
• vertailla EGDT:n ja tavanomaisen elvytyshoidon vaikutusta 90 päivän kokonaiskuolleisuuteen tärkeiden lähtötason yhteismuuttujien mukauttamisen jälkeen
• vertailla EGDT:n vaikutusta eri maiden välillä
• vertailla EGDT:n vaikutusta toissijaisiin/välituloksiin
• vertailla EGDT:n vaikutusta ennalta määrätyissä, kliinisesti tärkeissä alaryhmissä

Tiedonhallinta Ennen kolmen tutkimuksen tietojen yhdistämistä kunkin tutkimuksen kliinisiä raporttilomakkeita verrataan ja yhtäläisyyksistä/eroista keskustellaan tutkimusryhmien kesken IPDMA-tietojoukon lopullisen rakenteen ja spesifikaation selvittämiseksi. Samankaltaisten muuttujien johdonmukaisuus kokeissa (jakauman analyysi, vaihteluväli ja yhteenvetotilastot) tarkistetaan uudelleen ennen kuin ne lopulta tuodaan IPDMA-tietokantaan.

[Toisin kuin ARISE ja ProMISE, jotka ovat kaksihaaraisia ​​tutkimuksia, joissa verrataan EGDT:tä tavanomaiseen elvytykseen, ProCESS on kolmihaarainen tutkimus, jossa ylimääräinen käsi arvioi protokollisoitua tavallista elvytyshoitoa (kutsutaan protokollapohjaiseen standardihoitoon). ProCESS-tiedot potilaista, jotka on rekrytoitu ja satunnaistettu protokolloituun standardihoitoon (n = 450), jätetään pois ensisijaisen tavoitteen analyysistä, mutta ne säilytetään mahdollista sisällyttämistä varten asiaankuuluvien toissijaisten tavoitteiden analyyseihin.]

Analyysiperiaatteet Ensisijaiset analyysit tehdään hoidon aikomuksen perusteella siten, että potilaat säilytetään alkuperäisissä, satunnaisesti jaetuissa ryhmissä, eikä niitä mukauteta yhteismuuttujien vaikutuksiin.

Puuttuvien arvojen imputointia harkitaan ja täydellisesti kuvattu menetelmä, jos sitä käytetään. Kaikista analyyseistä ilmoitetaan täydellisten/puuttuvien havaintojen määrä.

Ennalta määrätyt, kliinisesti tärkeät alaryhmäanalyysit suoritetaan, vaikka vahvaa näyttöä hoidon vaikutuksesta ensisijaiseen tulokseen ei olisi. Kaikki testit ovat kaksipuolisia ja p-arvoa 0,05 käytetään osoittamaan tilastollinen merkitsevyys. Useita vertailuja varten ei tehdä muodollista oikaisua - kuitenkin, kun suunnitteilla on suuri määrä alaryhmäanalyysejä, käytetään varovaista tulkintaa.

Otoskoon laskenta Kuten johdannossa todettiin, hoidon vaikutus Riversin tutkimuksessa oli 16 % ARR sairaalakuolleisuudessa (12,6 % ARR kuolleisuudessa 60 päivän kohdalla). Yksittäin ProCESS, ARISE ja ProMISe ovat 80-90 % teholla havaitsemaan 6,5-8,0 % ARR kuolleisuudessa (sairaalakuolleisuus sensuroituna 60 päivän kohdalla ProCESSille, 90 päivän kuolleisuus ARISElle ja ProMISelle), olettaen, että lähtötason kuolleisuus on 24-40 % tutkimuksesta riippuen.

ProCESS-, ARISE- ja ProMISE-ryhmiin on yhdistetty 4 210 potilasta, joista 3 760 potilasta on satunnaistettu joko saamaan EGDT:tä tai tavallista elvytyshoitoa. Perustuen kontrollitapahtumatiheyteen, joka vaihtelee välillä 25–35 %, 80 % teho ja kaksipuolinen p-arvo 0,05, tämä IPDMA pystyy havaitsemaan ARR:n 90 päivän kuolleisuudessa 4–5 % ( ottamatta huomioon hoidon vaikutuksen heterogeenisuutta tai tulosten ryhmittymistä kolmen tutkimuksen välillä).

Alaryhmille, joka perustuu jälleen kontrollitapahtumatiheyteen, joka vaihtelee välillä 25–35 %, 80 % tehoon ja kaksipuoliseen p-arvoon 0,05, tämä IPDMA pystyy havaitsemaan vuorovaikutusvaikutuksen (todennäköisyyssuhde) noin 1,5 alaryhmälle, joka edustaa puolta kokonaisnäytteestä, ja vuorovaikutusvaikutus on noin 1,6 alaryhmälle, joka edustaa neljäsosaa kokonaisnäytteestä. Jos hoidon ja alaryhmän välinen vuorovaikutus ei ole merkittävä, tulkitaan, että tämän alaryhmän hoidon vaikutus saadaan parhaiten selville IPDMA:n kokonaishoidon vaikutuksesta.

Analyysisuunnitelma IPDMA suoritetaan käyttämällä yksivaiheista, monitasoista (potilaat sisäkkäin sisäkkäisiin kohtiin kokeissa), sekamallinnusta. Kokeiden välinen heterogeenisyys määritetään sovittamalla kiinteä vuorovaikutustermi hoidon ja tutkimuksen välille, kun taas hoidon kokonaisvaikutus raportoidaan siten, että tutkimusta käsitellään kiinteänä vaikutuksena ja paikkaa käsitellään satunnaisena vaikutuksena. Toissijainen analyysi mukautetaan tärkeiden lähtötilanteen yhteismuuttujien mukaan, mukaan lukien: ikä; seksi; APACHE II -pisteet; SBP < 90 mm Hg; ja invasiivisen mekaanisen ilmanvaihdon käyttö.

Ensisijainen tulos 90 päivän kaikista syistä kuolleisuus – logistinen, sekamallinnus, jossa on termejä kokeelle ja paikalle, raportoitu todennäköisyyssuhteina 95 %:n luottamusvälillä (CI) Toissijaiset/välitulokset Sairaala (sensuroitu 60 päivän kohdalla) ja 28 päivän kuolleisuus – binomiaalinen, sekamallinnus, joka raportoidaan todennäköisyyksinä 95 % CI:llä Eloonjäämisanalyysi - Sopivat eloonjäämisanalyysitekniikat, esim. Coxin suhteellinen vaarojen regressio raportoitu vaarasuhteena 95 %:n luottamusvälillä, jos suhteellisuusoletus pitää paikkansa. Olosuhteen kesto sairaalassa, teho-osastolla ja sairaalassa - arvioitu normaaliolojen suhteen, asianmukainen muunnos ilmoitetaan geometristen keskiarvojen suhteina 95 %:n luottamusvälillä, mikä ottaa huomioon selviytymisen vaikutuksen. ja mekaanisen ventilaation, vasopressorin tuen ja munuaiskorvaushoidon kesto - binomiaalinen, sekamallinnus, joka raportoidaan todennäköisyyksinä 95 %:n luottamusvälillä Tarvittaessa kaikki analyysien taustalla olevat oletukset esitetään yksityiskohtaisesti ja raportoidaan. Kaikki tulokset raportoidaan taulukkomuodossa ja esitetään käyttämällä metsäpalstoja, joiden luottamusväli on 95 %. Kaikki analyysit suoritetaan käyttämällä SAS-versiota 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Kaksipuolinen p-arvo 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

Alaryhmäanalyysit Sen määrittämiseksi, eroaako hoidon ja ensisijaisen tuloksen välinen suhde ennalta määrättyjen, kliinisesti tärkeiden alaryhmien välillä, hoidon ja alaryhmän väliset kiinteät interaktiotermit raportoidaan. Jotta voidaan edelleen varmistaa, vaihtelivatko hoidon alaryhmän vuorovaikutukset tutkimusten välillä, raportoidaan myös kolmisuuntainen kiinteä vuorovaikutus tutkimuksen, hoidon ja alaryhmän välillä. Lisäksi, jos alaryhmät määritellään jatkuvalla muuttujalla, ne analysoidaan sekä kategorisena että jatkuvana datana jatkuvan suhteen lineaarisuuden kanssa. Lisäherkkyysanalyysejä tehdään tärkeiden lähtötason kovariaattien mukauttamiseksi.

Ennalta määritetyt, kliinisesti tärkeät, satunnaistamista edeltävät alaryhmät liittyvät paikkaan, potilaaseen ja hoitoon liittyviin tekijöihin.

Sivuston tekijät:

• Maa
• Sairaalan tyyppi
• Vuosittaiset pääsymaksut
• Vuosittaiset ED-esitykset
• ICU-sänkyjen määrä
• ICU:n suhde sairaalasänkyihin
• Vuotuinen teho-osastopääsy
• Erikoishenkilöstö teho-osastolla
• EGDT toimitusmalli

Potilaan tekijät:

• Ikä
• Seksiä
• Rotu/etnisyys
• Lihavuus
• APACHE II pisteet
• MEDS-pisteet
• SOFA pisteet
• Infektion lähde
• Tarttuva etiologia
• Esitys - tulenkestävä hypotensio
• Esitys - hypoperfuusio
• Vasopressoreiden vastaanotto
• Invasiivisen ilmanvaihdon vastaanotto

Hoidon toimitustekijät:

• ED-esityksen ja mikrobilääkkeiden ensimmäisen annon välinen aika
• Väliaika ED-esityksen ja intervention aloittamisen välillä
• Pääsyaika (päivä/yö ja viikonloppu/arkipäivä)
• Nesteen määrä

Syy-välitysanalyysi Tehdään tutkivia analyyseja satunnaistuksen jälkeisistä muuttujista EGDT:n toimituksen ja terapeuttisen vaikutuksen ymmärtämiseksi paremmin. Tarkastellaan mahdollisia välittäjiä, jotka vaikuttavat EGDT:n kausaaliseen vaikutukseen lopputulokseen, ja arvioidaan intervention ja välittäjän sekä intervention ja tuloksen väliset yhteydet sovittelijan mukaan.

Ennen näiden IPDMA-analyysien aloittamista julkaistaan ​​yksityiskohtainen lopullinen SAP.