Statistisk analysplan för en enskild patientdata Metaanalys av tre internationella försök som jämför protokolliserade med vanlig återupplivning hos patienter som uppsöker akuten med svår sepsis och septisk chock

År 2001 publicerade Rivers och kollegor resultaten av en enkelcenter, proof-of-concept, randomiserad, kontrollerad studie utförd i USA där protokolliserad återupplivning, kallad tidig målstyrd terapi (EGDT), jämfördes med vanlig återupplivning hos 263 patienter. presenterar sig på akutmottagningen (ED) med svår sepsis eller septisk chock. Rivers försök visade en signifikant 16 % absolut riskreduktion (ARR) i sjukhusdödlighet från 46,5 % till 30,5 %. I syfte att informera om generaliserbarheten av dessa fynd i deras egna hälsovårdsmiljöer finansierades tre oberoende, stora, multicenter, randomiserade kontrollerade studier som testade EGDT, en i USA, en i Australasien och en i Storbritannien:

USA - Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS); Australasia - Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); och Storbritannien - Protokollerad hantering vid sepsis (ProMISe). Även om oberoende prövningar, men i syfte att utföra en efterföljande individuell patientdatametaanalys (IPDMA), gjordes ansträngningar för att harmonisera de tre, samtida prövningarna på nyckelområden av deras design, till exempel försöksprotokoll, ingångskriterier, data och datainsamling, primära och sekundära utfall m.m.

Eftersom det finns, och publiceras, för var och en av de individuella försöken, ProCESS, ARISE och ProMISe, kräver den föreslagna IPDMA en fördefinierad statistisk analysplan (SAP). SAP som anges nedan har överenskommits mellan de tre försöksteamen och innan någon kännedom om resultaten av någon av de individuella tre försöken.

Det bör noteras att alla föreslagna analyser som läggs till IPDMA SAP, efter kännedom om resultaten av ProCESS, ARISE och/eller ProMISe, kommer att tydligt anges i varje efterföljande publicering av SAP och resultaten av denna IPDMA.

Mål

Hos patienter som kommer till akuten med svår sepsis och septisk chock:

Huvudmål

• att jämföra effekten av EGDT med vanlig återupplivning på 90-dagars dödlighet av alla orsaker Sekundära mål
• för att jämföra effekten av EGDT med vanlig återupplivning på 90-dagars dödlighet av alla orsaker efter justering för viktiga baslinjekovariater
• för att jämföra effekten av EGDT mellan länder
• att jämföra effekten av EGDT på sekundära/mellanliggande resultat
• att jämföra effekten av EGDT i förutbestämda, kliniskt viktiga undergrupper

Datahantering Innan data från de tre prövningarna slås samman, kommer de kliniska rapportformulären för varje prövning att jämföras och likheter/olikheter diskuteras mellan prövningsteamen för att informera om den slutliga strukturen och specifikationen för IPDMA-datauppsättningen. Liknande variabler kommer att dubbelkontrolleras för överensstämmelse mellan försöken (analys av distribution, intervall och sammanfattande statistik) innan de slutligen importeras till IPDMA-databasen.

[Till skillnad från ARISE och ProMISE - som är tvåarmade studier som jämför EGDT med vanlig återupplivning, är ProCESS en trearmad studie där den extra armen utvärderar protokolliserad vanlig återupplivning (kallad protokolliserad standardvård). Data från ProCESS för patienter som rekryterats och randomiserats till protokolliserad standardvård (n=450) kommer att exkluderas från analysen av det primära målet men behållas för eventuell inkludering i analyserna av relevanta sekundära mål.]

Analysprinciper Primära analyser kommer att utföras på basis av intention-to-treat, med patienter kvar i sina ursprungliga, slumpmässigt tilldelade grupper, och kommer att vara ojusterade för effekterna av kovariater.

Imputering av saknade värden kommer att övervägas och, om den används, kommer metoden att beskrivas fullständigt. För alla analyser kommer antalet kompletta/saknade observationer att redovisas.

Förutbestämda, kliniskt viktiga subgruppsanalyser kommer att genomföras även om starka bevis för behandlingseffekt för det primära resultatet saknas. Alla tester kommer att vara dubbelsidiga och ett p-värde på 0,05 kommer att användas för att indikera statistisk signifikans. Ingen formell justering kommer att göras för flera jämförelser - men med ett stort antal undergruppsanalyser planerade kommer försiktig tolkning att användas.

Beräkning av provstorlek Som indikeras i inledningen var behandlingseffekten i Rivers-studien 16 % ARR i sjukhusmortalitet (12,6 % ARR i mortalitet vid 60 dagar). Individuellt har ProCESS, ARISE och ProMISe 80-90% effekt för att detektera en 6,5-8,0% ARR i mortalitet (sjukhusdödlighet censurerad vid 60 dagar för ProCESS, 90 dagars mortalitet för ARISE och ProMISe), med antagande av en baslinjedödlighet på 24-40 % beroende på studien.

Den kombinerade rekryteringen till ProCESS, ARISE och ProMISE är 4210 patienter med 3760 patienter randomiserade antingen för att få EGDT eller vanlig återupplivning. Baserat på en kontrollhändelsefrekvens som sträcker sig från 25 %-35 %, en 80 %-ig effekt och ett dubbelsidigt p-värde på 0,05, kommer denna IPDMA att kunna detektera en ARR i 90-dagarsdödlighet som sträcker sig från 4-5 % ( utan hänsyn till heterogenitet i behandlingseffekt eller gruppering av resultat i de tre försöken).

För undergrupper, återigen baserat på en kontrollhändelsehastighet som sträcker sig från 25%-35%, en 80% effekt och ett dubbelsidigt p-värde på 0,05, kommer denna IPDMA att kunna detektera en interaktionseffekt (oddsförhållande) på cirka 1,5 för en undergrupp som representerar hälften av det totala urvalet och en interaktionseffekt på cirka 1,6 för en undergrupp som representerar en fjärdedel av det totala urvalet. Om en interaktion mellan behandling och undergrupp inte är signifikant, kommer det att tolkas som att behandlingseffekten för den undergruppen är bäst informerad av den övergripande behandlingseffekten i IPDMA.

Analysplan IPDMA kommer att utföras med hjälp av ett steg, multi-level (patienter kapslade på platser kapslade i försök), blandad modellering. Heterogenitet mellan prövningar kommer att bestämmas genom att anpassa en fast interaktionsterm mellan behandling och prövning, medan den totala behandlingseffekten kommer att rapporteras med prövningen behandlad som en fast effekt och platsen behandlad som en slumpmässig effekt. En sekundär analys kommer att justera för viktiga baslinjekovariater, inklusive: ålder; sex; APACHE II poäng; SBP <90 mm Hg; och användning av invasiv mekanisk ventilation.

Primärt utfall 90 dagars dödlighet av alla orsaker - logistisk, blandad modellering, med termer för försök och plats, rapporterade som oddskvoter med 95 % konfidensintervall (CI) Sekundära/mellanliggande utfall Sjukhus (censurerat efter 60 dagar) och 28-dagars mortalitet - binomial, blandad modellering rapporterad som oddskvoter med 95% CI Överlevnadsanalys - Lämpliga tekniker för överlevnadsanalys, t.ex. Cox proportional hazards-regression rapporterad som Hazards Ratio med 95 % CI om proportionalitetsantagandet gäller Varaktighet av vistelse på akuten, intensivvårdsavdelning och sjukhus – bedömd för normalitet, lämplig transformation rapporterad som kvoter av geometriska medelvärden med 95 % CI, med hänsyn till effekten av överlevnad. och varaktighet för mekanisk ventilation, vasopressorstöd och njurersättningsterapi - binomial, blandad modellering rapporterad som oddskvoter med 95 % CI I tillämpliga fall kommer alla antaganden som ligger till grund för analyser att detaljeras och rapporteras. Alla resultat kommer att rapporteras i tabellform och visas med skogsplotter med 95 % KI. Alla analyser kommer att utföras med SAS version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Ett dubbelsidigt p-värde på 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant.

Subgruppsanalyser För att avgöra om sambandet mellan behandling och det primära resultatet skiljer sig mellan förutbestämda, kliniskt viktiga subgrupper kommer fasta interaktionstermer mellan behandling och subgrupp att rapporteras. För att ytterligare fastställa om interaktionen mellan behandling och undergrupp varierade mellan försöken, kommer även en trevägs fast interaktion mellan försök, behandling och undergrupp att rapporteras. Dessutom, där undergrupper ska definieras av en kontinuerlig variabel, kommer de att analyseras både som kategoriska och kontinuerliga data med linjäriteten i det kontinuerliga sambandet utforskat. Ytterligare känslighetsanalyser kommer att utföras för att justera för viktiga baslinjekovariater.

Förutbestämda, kliniskt viktiga, pre-randomiseringsundergrupper av intresse kommer att relatera till plats, patient och vårdleveransfaktorer.

Webbplatsfaktorer:

• Land
• Typ av sjukhus
• Årliga antagningar
• Årliga ED-presentationer
• Antal intensivvårdsplatser
• Förhållandet mellan intensivvård och sjukhussängar
• Årliga intensivvårdsinläggningar
• Specialistbemanning på ICU
• EGDT leveransmodell

Patientfaktorer:

• Ålder
• Sex
• Ras/etnicitet
• Fetma
• APACHE II poäng
• MEDS-poäng
• SOFA poäng
• Smittkälla
• Infektiös etiologi
• Presentation - refraktär hypotension
• Presentation - hypoperfusion
• Mottagande av vasopressorer
• Mottagande av invasiv ventilation

Vårdleveransfaktorer:

• Intervall mellan ED-presentation och första administrering av antimikrobiella medel
• Intervall mellan ED-presentation och start av intervention
• Tidpunkt för intagning (dag/natt och helg/vardag)
• Volym vätska

Orsaksmedieringsanalys Undersökande analyser av postrandomiseringsvariabler kommer att genomföras för att ytterligare förstå leveransen och den terapeutiska effekten av EGDT. Potentiella mediatorer av den kausala effekten av EGDT på resultatet kommer att övervägas och sambanden mellan intervention och medlare och mellan intervention och resultat, justerat för mediator, kommer att uppskattas.

Innan dessa IPDMA-analyser påbörjas kommer en detaljerad, slutgiltig SAP att publiceras.