Plano de análise estatística para dados de um paciente individual Meta-análise de três estudos internacionais comparando protocolos com ressuscitação usual em pacientes que se apresentam ao departamento de emergência com sepse grave e choque séptico

Em 2001, Rivers e colegas publicaram os resultados de um estudo randomizado, controlado e de centro único, prova de conceito, conduzido nos EUA, comparando a ressuscitação protocolizada, denominada terapia precoce dirigida por objetivos (EGDT), com a ressuscitação usual em 263 pacientes apresentando-se ao departamento de emergência (DE) com sepse grave ou choque séptico. O estudo de Rivers demonstrou uma redução significativa do risco absoluto (ARR) de 16% na mortalidade hospitalar de 46,5% para 30,5%. Com o objetivo de informar a generalização desses achados em seus próprios serviços de saúde, três estudos independentes, grandes, multicêntricos, randomizados e controlados testando EGDT foram subsequentemente financiados, um nos EUA, um na Australásia e um no Reino Unido:

EUA - Tratamento Protocolado para Choque Séptico Precoce (ProCESS); Australásia - Australasian Ressuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); e Reino Unido - Protocolised Management In Sepsis (ProMISe). Apesar de ensaios independentes, mas com o objetivo de realizar uma meta-análise subsequente de dados de pacientes individuais (IPDMA), foram feitos esforços para harmonizar os três ensaios contemporâneos em áreas-chave de seu desenho, por exemplo, protocolo de ensaio, critérios de entrada, dados e coleta de dados, resultados primários e secundários, etc.

Como existem e são publicados, para cada um dos ensaios individuais, ProCESS, ARISE e ProMISe, o IPDMA proposto requer um plano de análise estatística (SAP) pré-especificado. O SAP estabelecido abaixo foi acordado entre as três equipes de teste e antes de qualquer conhecimento dos resultados de qualquer um dos três testes individuais.

De referir que, quaisquer propostas de análises adicionadas ao IPDMA SAP, pós-conhecimento dos resultados do ProCESS, ARISE e/ou ProMISe, serão claramente indicadas em qualquer publicação posterior do SAP e dos resultados deste IPDMA.

Objetivos

Em pacientes que chegam ao pronto-socorro com sepse grave e choque séptico:

Objetivo primário

• comparar o efeito da EGDT com a ressuscitação usual na mortalidade por todas as causas em 90 dias Objetivos secundários
• comparar o efeito do EGDT com a ressuscitação usual na mortalidade por todas as causas em 90 dias após o ajuste para covariáveis ​​basais importantes
• para comparar o efeito do EGDT entre países
• para comparar o efeito de EGDT em resultados secundários/intermediários
• para comparar o efeito do EGDT em subgrupos pré-determinados e clinicamente importantes

Gerenciamento de dados Antes de agrupar os dados dos três ensaios, os formulários de relatório clínico para cada ensaio serão comparados e as semelhanças/dissimilaridades discutidas entre as equipes do ensaio para informar a estrutura final e a especificação do conjunto de dados IPDMA. Variáveis ​​semelhantes serão verificadas duas vezes quanto à consistência entre os ensaios (análise de distribuição, intervalo e estatísticas resumidas) antes de serem finalmente importadas para o banco de dados IPDMA.

[Ao contrário do ARISE e do ProMISE - que são estudos de dois braços comparando EGDT com ressuscitação usual, o ProCESS é um estudo de três braços com o braço adicional avaliando a ressuscitação usual protocolizada (denominado tratamento padrão protocolizado). Os dados do ProCESS para pacientes recrutados e randomizados para tratamento padrão protocolizado (n=450) serão excluídos da análise do objetivo primário, mas retidos para possível inclusão nas análises de objetivos secundários relevantes.]

Princípios de análise As análises primárias serão conduzidas com base na intenção de tratar, com os pacientes mantidos em seus grupos originais designados aleatoriamente, e não serão ajustadas para os efeitos das covariáveis.

Será considerada a imputação dos valores faltantes e, se empregada, o método descrito na íntegra. Para todas as análises, o número de observações completas/ausentes será relatado.

Análises de subgrupos pré-determinadas e clinicamente importantes serão conduzidas mesmo se uma forte evidência de um efeito de tratamento para o desfecho primário estiver ausente. Todos os testes serão bilaterais e um valor p de 0,05 será usado para indicar significância estatística. Nenhum ajuste formal será feito para comparações múltiplas - no entanto, com um grande número de análises de subgrupos planejadas, uma interpretação cautelosa será empregada.

Cálculo do tamanho da amostra Conforme indicado na Introdução, o efeito do tratamento no estudo de Rivers foi uma RAR de 16% na mortalidade hospitalar (uma RAR de 12,6% na mortalidade em 60 dias). Individualmente, ProCESS, ARISE e ProMISe têm 80-90% de poder para detectar 6,5-8,0% ARR na mortalidade (mortalidade hospitalar censurada em 60 dias para ProCESS, mortalidade em 90 dias para ARISE e ProMISe), assumindo uma mortalidade basal de 24-40%, dependendo do estudo.

O recrutamento combinado no ProCESS, ARISE e ProMISE é de 4.210 pacientes com 3.760 pacientes randomizados para receber EGDT ou ressuscitação usual. Com base em uma taxa de evento de controle variando de 25% a 35%, uma potência de 80% e um valor p bilateral de 0,05, este IPDMA será capaz de detectar uma ARR na mortalidade de 90 dias variando de 4 a 5% ( sem permissão para heterogeneidade do efeito do tratamento ou agrupamento de resultados nos três ensaios).

Para subgrupos, novamente com base em uma taxa de evento de controle variando de 25% a 35%, uma potência de 80% e um valor p bilateral de 0,05, este IPDMA será capaz de detectar um efeito de interação (odds ratio) de cerca de 1,5 para um subgrupo que representa metade da amostra total e um efeito de interação de cerca de 1,6 para um subgrupo que representa um quarto da amostra total. Se uma interação tratamento-subgrupo não for significativa, será interpretado que o efeito do tratamento para esse subgrupo é melhor informado pelo efeito geral do tratamento no IPDMA.

Plano de análise O IPDMA será realizado usando um estágio, vários níveis (pacientes aninhados em locais aninhados em ensaios), modelagem mista. A heterogeneidade entre os ensaios será determinada ajustando um termo de interação fixo entre o tratamento e o ensaio, enquanto o efeito geral do tratamento será relatado com o ensaio tratado como um efeito fixo e o local tratado como um efeito aleatório. Uma análise secundária irá ajustar para importantes covariáveis ​​basais, incluindo: idade; sexo; escore APACHE II; PAS<90 mmHg; e uso de ventilação mecânica invasiva.

Desfecho primário mortalidade por todas as causas em 90 dias - logística, modelagem mista, com termos para estudo e local, relatados como odds ratio com intervalos de confiança (IC) de 95% Desfechos secundários/intermediários Hospitalar (censurado em 60 dias) e mortalidade em 28 dias - modelagem binomial e mista relatada como razões de chances com 95% CI Análise de sobrevivência - Técnicas de análise de sobrevivência apropriadas, por ex. Regressão de riscos proporcionais de Cox relatada como Razão de riscos com IC de 95% se a suposição de proporcionalidade for mantida Duração da permanência no pronto-socorro, UTI e hospital - avaliada quanto à normalidade, transformação apropriada relatada como proporções de médias geométricas com IC de 95%, contabilizando o impacto da sobrevivência Recebimento de e duração da ventilação mecânica, suporte vasopressor e terapia renal substitutiva - binomial, modelagem mista relatada como odds ratio com IC de 95% Quando relevante, quaisquer suposições subjacentes às análises serão detalhadas e relatadas. Todos os resultados serão relatados em forma de tabela e exibidos usando gráficos de floresta com 95% de IC. Todas as análises serão realizadas usando o SAS versão 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA). Um valor-p bilateral de 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Análises de subgrupo Para determinar se a relação entre o tratamento e o resultado primário difere entre subgrupos pré-determinados e clinicamente importantes, serão relatados termos de interação fixos entre tratamento e subgrupo. Para verificar ainda se a interação tratamento-subgrupo variou entre os ensaios, também será relatada uma interação fixa de três vias entre ensaio, tratamento e subgrupo. Além disso, quando os subgrupos forem definidos por uma variável contínua, eles serão analisados ​​como dados categóricos e contínuos com a linearidade da relação contínua explorada. Análises de sensibilidade adicionais serão realizadas ajustando para importantes covariáveis ​​de linha de base.

Os subgrupos de interesse pré-randomização pré-determinados e clinicamente importantes estarão relacionados com o local, o paciente e os fatores de prestação de cuidados.

Fatores do local:

• País
• Tipo de hospital
• admissões anuais
• Apresentações anuais de ED
• Número de leitos de UTI
• Proporção de leitos de UTI para hospitais
• Admissões anuais na UTI
• Equipe especializada em UTI
• Modelo de entrega EGDT

Fatores do paciente:

• Idade
• Sexo
• Raça/etnia
• Obesidade
• Pontuação APACHE II
• pontuação MEDS
• Pontuação SOFA
• Fonte de infecção
• Etiologia infecciosa
• Apresentação - hipotensão refratária
• Apresentação - hipoperfusão
• Recebimento de vasopressores
• Recebimento de ventilação invasiva

Fatores de prestação de cuidados:

• Intervalo entre a apresentação do DE e a primeira administração de antimicrobianos
• Intervalo entre a apresentação do DE e o início da intervenção
• Horário de admissão (dia/noite e fim de semana/dia da semana)
• Volume de fluido

Análise de mediação causal Análises exploratórias em variáveis ​​pós-randomização, para entender melhor a entrega e o efeito terapêutico de EGDT, serão conduzidas. Serão considerados potenciais mediadores do efeito causal do EGDT no desfecho e serão estimadas as associações entre intervenção e mediador e entre intervenção e desfecho, ajustadas para mediador.

Antes de iniciar essas análises IPDMA, um SAP final detalhado será publicado.