对就诊于急诊科的严重脓毒症和感染性休克患者进行的三项国际试验的个体患者数据荟萃分析的统计分析计划与常规复苏进行比较

2001 年，Rivers 及其同事发表了一项在美国进行的单中心、概念验证、随机、对照试验的结果，该试验比较了 263 名患者的协议化复苏（称为早期目标导向疗法 (EGDT)）与常规复苏因严重败血症或感染性休克而被送往急诊室 (ED)。 Rivers 的试验表明，住院死亡率从 46.5% 降至 30.5%，显着降低了 16% 的绝对风险 (ARR)。 为了告知这些发现在他们自己的医疗保健环境中的普遍性，随后资助了三项测试 EGDT 的独立、大型、多中心、随机对照试验，一项在美国，一项在澳大利亚，一项在英国：

美国 - 早期感染性休克的协议化护理 (ProCESS)；澳大拉西亚 - 澳大拉西亚脓毒症复苏评估 (ARISE)；和英国 - 败血症的协议化管理 (ProMISe)。 虽然是独立试验，但为了进行后续的个体患者数据荟萃分析 (IPDMA)，我们努力在设计的关键领域协调同时进行的三项试验，例如试验方案、纳入标准、数据和数据收集、主要和次要结果等。

由于存在并已发布，对于每个单独的试验、ProCESS、ARISE 和 ProMISe，拟议的 IPDMA 需要预先指定的统计分析计划 (SAP)。 下面列出的 SAP 已经在三个试验团队之​​间达成一致，并且在知晓任何三个试验中的任何一个的结果之前。

应该注意的是，任何添加到 IPDMA SAP 的建议分析、ProCESS、ARISE 和/或 ProMISe 结果的后知识，将在 SAP 的任何后续出版物和此 IPDMA 的结果中明确指出。

目标

在出现严重败血症和败血性休克的 ED 患者中：

主要目标

• 比较 EGDT 与常规复苏对 90 天全因死亡率的影响 次要目标
• 比较重要基线协变量调整后 EGDT 与常规复苏对 90 天全因死亡率的影响
• 比较各国 EGDT 的效果
• 比较 EGDT 对次要/中间结果的影响
• 比较 EGDT 在预先确定的、临床上重要的亚组中的效果

数据管理 在汇集三项试验的数据之前，将比较每项试验的临床报告表格，并在试验团队中讨论异同，以告知 IPDMA 数据集的最终结构和规范。 在最终导入 IPDMA 数据库之前，将对类似变量进行双重检查以确保试验之间的一致性（分布、范围和汇总统计分析）。

[ARISE 和 ProMISE 是将 EGDT 与常规复苏进行比较的双臂试验，ProCESS 是一项三臂试验，另外一个臂评估常规复苏方案（称为方案标准护理）。 来自 ProCESS 的招募患者和随机接受标准标准治疗（n=450）的数据将被排除在主要目标的分析之外，但可能会保留在相关次要目标的分析中。]

分析原则 主要分析将在意向性治疗的基础上进行，患者保留在其最初的随机分配组中，并且不会针对协变量的影响进行调整。

将考虑缺失值的插补，如果使用，将完整描述该方法。 对于所有分析，将报告完整/缺失观察的数量。

即使没有强有力的证据表明对主要结果的治疗效果，也将进行预先确定的、具有临床重要意义的亚组分析。 所有测试都是双侧的，p 值 0.05 将用于表示统计显着性。 不会对多重比较进行正式调整 - 但是，由于计划进行大量亚组分析，因此将采用谨慎的解释。

样本量计算 如引言中所述，Rivers 试验的治疗效果是住院死亡率为 16% ARR（60 天死亡率为 12.6% ARR）。 ProCESS、ARISE 和 ProMISe 分别具有 80-90% 的能力来检测 6.5-8.0% 死亡率中的 ARR（ProCESS 的医院死亡率在 60 天截尾，ARISE 和 ProMISe 的 90 天死亡率截尾），假设基线死亡率为 24-40%，具体取决于试验。

ProCESS、ARISE 和 ProMISE 的联合招募是 4210 名患者，其中 3760 名患者随机接受 EGDT 或常规复苏。 基于 25%-35% 范围内的控制事件率、80% 功效和 0.05 的双侧 p 值，该 IPDMA 将能够检测到 90 天死亡率范围为 4-5% 的 ARR（不考虑治疗效果的异质性或三项试验的结果聚集）。

对于子组，再次基于范围为 25%-35% 的控制事件率、80% 的功效和 0.05 的两侧 p 值，此 IPDMA 将能够检测到大约 1.5 的交互作用（比值比）对于代表总样本一半的子组，对于代表总样本四分之一的子组，交互作用约为 1.6。 如果治疗-亚组相互作用不显着，则可以解释为该亚组的治疗效果最好由 IPDMA 中的整体治疗效果告知。

分析计划 IPDMA 将使用一个阶段、多层次（患者嵌套在试验嵌套的站点中）、混合建模来执行。 试验之间的异质性将通过拟合治疗和试验之间的固定交互作用项来确定，而总体治疗效果将报告为试验被视为固定效应，地点被视为随机效应。 二次分析将调整重要的基线协变量，包括：年龄；性别; APACHE II 评分；收缩压<90 毫米汞柱；和有创机械通气的使用。

主要结果 90 天全因死亡率 - 逻辑、混合模型，带有试验和地点的术语，报告为具有 95% 置信区间 (CI) 的比值比 次要/中间结果 医院（在 60 天审查）和 28 天死亡率 -二项式混合模型报告为具有 95% CI 生存分析的优势比 - 适当的生存分析技术，例如 如果比例假设成立，Cox 比例风险回归报告为风险比和 95% CI 在 ED、ICU 和医院的停留时间 - 评估是否正常，适当的转换报告为几何平均值与 95% CI 的比率，说明生存的影响 收据和机械通气持续时间、升压药支持和肾脏替代治疗——二项式混合模型报告为具有 95% CI 的比值比 在相关的情况下，将详细说明和报告任何潜在分析假设。 所有结果将以表格形式报告，并使用具有 95% CI 的森林图显示。 所有分析都将使用 SAS 9.3 版（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行。 0.05 的两侧 p 值将被视为具有统计显着性。

亚组分析 为确定治疗与主要结果之间的关系在预先确定的临床重要亚组之间是否不同，将报告治疗与亚组之间固定的相互作用项。 为了进一步确定试验之间的治疗-亚组相互作用是否不同，还将报告试验、治疗和亚组之间的三向固定相互作用。 此外，在由连续变量定义子组的情况下，它们将作为分类数据和连续数据进行分析，并探索连续关系的线性。 将针对重要的基线协变量进行调整，进行额外的敏感性分析。

预先确定的、临床上重要的、随机化前感兴趣的亚组将与地点、患者和护理提供因素相关。

场地因素：

• 国家
• 医院类型
• 年度招生
• 年度 ED 报告
• ICU床位数
• ICU与医院病床的比例
• 年度 ICU 入院人数
• ICU 的专家人员配置
• EGDT交付模式

患者因素：

• 年龄
• 性别
• 种族/民族
• 肥胖
• APACHE II 评分
• MEDS评分
• SOFA评分
• 传染源
• 传染性病因学
• 介绍 - 难治性低血压
• 介绍 - 低灌注
• 血管升压药收据
• 有创通气收据

护理交付因素：

• 急诊就诊与首次使用抗菌药物之间的间隔
• 急诊就诊和开始干预之间的间隔
• 入场时间（白天/晚上和周末/工作日）
• 液体体积

因果中介分析 将对随机化后变量进行探索性分析，以进一步了解 EGDT 的递送和治疗效果。 将考虑 EGDT 对结果的因果影响的潜在中介，并估计干预与中介之间以及干预与结果之间的关联，并根据中介进行调整。

在开始这些 IPDMA 分析之前，将发布详细的最终 SAP。