Plan de análisis estadístico para un metanálisis de datos de pacientes individuales de tres ensayos internacionales que comparan la reanimación protocolizada con la habitual en pacientes que acuden al servicio de urgencias con sepsis grave y shock séptico

En 2001, Rivers y sus colegas publicaron los resultados de un ensayo controlado, aleatorizado, de prueba de concepto y de un solo centro realizado en los EE. presentando al departamento de emergencias (ED) con sepsis severa o shock séptico. El ensayo de Rivers demostró una reducción significativa del riesgo absoluto (RRA) del 16 % en la mortalidad hospitalaria del 46,5 % al 30,5 %. Con el fin de informar la generalización de estos hallazgos en sus propios entornos de atención médica, se financiaron posteriormente tres ensayos controlados aleatorios, multicéntricos, amplios e independientes que probaron la EGDT, uno en los EE. UU., uno en Australasia y uno en el Reino Unido:

EE.UU. - Atención Protocolizada del Shock Séptico Temprano (ProCESS); Australasia - Evaluación de Resucitación en Australasia en Sepsis (ARISE); y Reino Unido - Manejo protocolizado de la sepsis (ProMISe). A través de ensayos independientes, pero con miras a realizar un metanálisis posterior de datos de pacientes individuales (IPDMA), se hicieron esfuerzos para armonizar los tres ensayos contemporáneos en áreas clave de su diseño, por ejemplo, protocolo de ensayo, criterios de entrada, datos y recopilación de datos, resultados primarios y secundarios, etc.

Tal como existen y están publicados, para cada uno de los ensayos individuales, ProCESS, ARISE y ProMISe, el IPDMA propuesto requiere un plan de análisis estadístico (SAP) preespecificado. El SAP que se establece a continuación ha sido acordado entre los tres equipos de prueba y antes de cualquier conocimiento de los resultados de cualquiera de las tres pruebas individuales.

Cabe señalar que cualquier análisis propuesto agregado al IPDMA SAP, posterior al conocimiento de los resultados de ProCESS, ARISE y/o ProMISe, se indicará claramente en cualquier publicación posterior del SAP y los resultados de este IPDMA.

Objetivos

En pacientes que acuden al servicio de urgencias con sepsis grave y shock séptico:

Objetivo primario

• comparar el efecto de la EGDT con la reanimación habitual sobre la mortalidad por todas las causas a los 90 días Objetivos secundarios
• comparar el efecto de EGDT con la reanimación habitual en la mortalidad por todas las causas a los 90 días después del ajuste por covariables basales importantes
• para comparar el efecto de EGDT entre países
• comparar el efecto de EGDT en resultados secundarios/intermedios
• comparar el efecto de EGDT en subgrupos predeterminados clínicamente importantes

Gestión de datos Antes de agrupar los datos de los tres ensayos, se compararán los formularios de informes clínicos de cada ensayo y se discutirán las similitudes/desigualdades entre los equipos del ensayo para informar la estructura final y la especificación del conjunto de datos de IPDMA. Se verificará dos veces la consistencia de variables similares en los ensayos (análisis de distribución, rango y estadísticas de resumen) antes de importarlas finalmente a la base de datos de IPDMA.

[A diferencia de ARISE y ProMISE, que son ensayos de dos brazos que comparan EGDT con la reanimación habitual, ProCESS es un ensayo de tres brazos con el brazo adicional que evalúa la reanimación habitual protocolizada (denominada atención estándar protocolizada). Los datos de ProCESS para los pacientes reclutados y aleatorizados a la atención estándar protocolizada (n=450) se excluirán del análisis del objetivo principal, pero se conservarán para su posible inclusión en los análisis de los objetivos secundarios relevantes.]

Principios del análisis Los análisis primarios se realizarán por intención de tratar, con los pacientes retenidos en sus grupos originales asignados al azar, y no se ajustarán por los efectos de las covariables.

Se considerará la imputación de valores faltantes y, si se emplea, se describirá completamente el método. Para todos los análisis, se informará el número de observaciones completas/faltantes.

Se realizarán análisis de subgrupos predeterminados y clínicamente importantes incluso si no hay pruebas sólidas de un efecto del tratamiento para el resultado primario. Todas las pruebas serán bilaterales y se utilizará un valor p de 0,05 para indicar la significancia estadística. No se realizará ningún ajuste formal para las comparaciones múltiples; sin embargo, con una gran cantidad de análisis de subgrupos planificados, se empleará una interpretación cautelosa.

Cálculo del tamaño de la muestra Como se indicó en la Introducción, el efecto del tratamiento en el ensayo de Rivers fue un ARR del 16 % en la mortalidad hospitalaria (un ARR del 12,6 % en la mortalidad a los 60 días). Individualmente, ProCESS, ARISE y ProMISe tienen un 80-90 % de potencia para detectar un 6,5-8,0 % ARR en mortalidad (mortalidad hospitalaria censurada a los 60 días para ProCESS, mortalidad a los 90 días para ARISE y ProMISe), asumiendo una mortalidad inicial de 24-40 % según el ensayo.

El reclutamiento combinado en ProCESS, ARISE y ProMISE es de 4210 pacientes con 3760 pacientes aleatorizados para recibir EGDT o reanimación habitual. Basado en una tasa de eventos de control que oscila entre el 25 % y el 35 %, una potencia del 80 % y un valor de p bilateral de 0,05, este IPDMA podrá detectar una ARR en la mortalidad a los 90 días que oscila entre el 4 y el 5 % ( sin tener en cuenta la heterogeneidad del efecto del tratamiento o el agrupamiento de los resultados en los tres ensayos).

Para los subgrupos, nuevamente basado en una tasa de eventos de control que oscila entre el 25 % y el 35 %, una potencia del 80 % y un valor de p bilateral de 0,05, este IPDMA podrá detectar un efecto de interacción (odds ratio) de alrededor de 1,5 para un subgrupo que representa la mitad de la muestra total y un efecto de interacción de alrededor de 1,6 para un subgrupo que representa una cuarta parte de la muestra total. Si una interacción entre el tratamiento y el subgrupo no es significativa, entonces se interpretará que el efecto del tratamiento para ese subgrupo está mejor informado por el efecto general del tratamiento en la IPDMA.

Plan de análisis El IPDMA se llevará a cabo utilizando una etapa, multinivel (pacientes anidados en sitios anidados en ensayos), modelado mixto. La heterogeneidad entre los ensayos se determinará mediante el ajuste de un término de interacción fijo entre el tratamiento y el ensayo, mientras que el efecto general del tratamiento se informará con el ensayo tratado como un efecto fijo y el sitio tratado como un efecto aleatorio. Un análisis secundario se ajustará a importantes covariables de referencia, que incluyen: edad; sexo; puntuación APACHE II; PAS <90 mm Hg; y uso de ventilación mecánica invasiva.

Resultado primario Mortalidad por todas las causas a los 90 días: modelado mixto, logístico, con términos para el ensayo y el centro, notificado como razones de probabilidad con intervalos de confianza (IC) del 95 % Resultados secundarios/intermedios Mortalidad hospitalaria (censurada a los 60 días) y a los 28 días - binomial, modelo mixto informado como razones de probabilidad con IC del 95 % Análisis de supervivencia - Técnicas de análisis de supervivencia apropiadas, p. Regresión de riesgos proporcionales de Cox informada como cociente de riesgos con un IC del 95 % si se cumple el supuesto de proporcionalidad Duración de la estancia en el servicio de urgencias, la UCI y el hospital: evaluación de la normalidad, transformación adecuada informada como cocientes de medias geométricas con un IC del 95 %, que representa el impacto de la supervivencia Recepción de y la duración de la ventilación mecánica, el apoyo con vasopresores y la terapia de reemplazo renal: modelo mixto y binomial informado como odds-ratios con IC del 95% Cuando sea relevante, se detallarán e informarán las suposiciones subyacentes a los análisis. Todos los resultados se informarán en forma tabular y se mostrarán mediante diagramas de bosque con un IC del 95 %. Todos los análisis se realizarán utilizando la versión 9.3 de SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.). Un valor p bilateral de 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Análisis de subgrupos Para determinar si la relación entre el tratamiento y el resultado primario difiere entre subgrupos clínicamente importantes predeterminados, se informarán los términos fijos de interacción entre el tratamiento y el subgrupo. Para determinar aún más si la interacción entre el tratamiento y el subgrupo varió entre los ensayos, también se informará una interacción fija de tres vías entre el ensayo, el tratamiento y el subgrupo. Además, cuando los subgrupos se definan mediante una variable continua, se analizarán como datos categóricos y continuos explorando la linealidad de la relación continua. Se realizarán análisis de sensibilidad adicionales ajustando las covariables iniciales importantes.

Los subgrupos de interés predeterminados, clínicamente importantes y previos a la aleatorización se relacionarán con el sitio, el paciente y los factores de prestación de atención.

Factores del sitio:

• País
• tipo de hospital
• Admisiones anuales
• Presentaciones anuales de ED
• Número de camas UCI
• Ratio de UCI a camas de hospital
• Admisiones anuales en UCI
• Dotación de personal especializado en UCI
• modelo de entrega EGDT

Factores del paciente:

• Edad
• Sexo
• Raza/etnicidad
• Obesidad
• Puntaje APACHE II
• puntuación MEDS
• Puntaje SOFA
• Fuente de infección
• Etiología infecciosa
• Presentación - hipotensión refractaria
• Presentación - hipoperfusión
• Recibo de vasopresores
• Recepción de ventilación invasiva

Factores de prestación de atención:

• Intervalo entre la presentación en el servicio de urgencias y la primera administración de antimicrobianos
• Intervalo entre la presentación en el servicio de urgencias y el inicio de la intervención
• Hora de ingreso (día/noche y fin de semana/día laborable)
• Volumen de fluido

Análisis de mediación causal Se realizarán análisis exploratorios sobre las variables posteriores a la aleatorización, para comprender mejor la administración y el efecto terapéutico de EGDT. Se considerarán los posibles mediadores del efecto causal de la EGDT sobre el resultado y se estimarán las asociaciones entre la intervención y el mediador y entre la intervención y el resultado, ajustadas por el mediador.

Antes de comenzar estos análisis IPDMA, se publicará un SAP final y detallado.