Piano di analisi statistica per una meta-analisi dei dati di un singolo paziente di tre studi internazionali che confrontano la rianimazione protocollata con la consueta rianimazione in pazienti che si presentano al pronto soccorso con sepsi grave e shock settico

Nel 2001, Rivers e colleghi hanno pubblicato i risultati di uno studio monocentrico, proof-of-concept, randomizzato e controllato, condotto negli Stati Uniti, che confrontava la rianimazione protocollata, definita terapia precoce mirata all'obiettivo (EGDT), con la normale rianimazione in 263 pazienti presentarsi al pronto soccorso (DE) con sepsi grave o shock settico. Lo studio di Rivers ha dimostrato una significativa riduzione del rischio assoluto (ARR) del 16% nella mortalità ospedaliera dal 46,5% al ​​30,5%. Al fine di informare la generalizzabilità di questi risultati nelle proprie strutture sanitarie, sono stati successivamente finanziati tre studi indipendenti, ampi, multicentrici, controllati randomizzati che testano l'EGDT, uno negli Stati Uniti, uno in Australasia e uno nel Regno Unito:

USA - Cura protocollata per lo shock settico precoce (ProCESS); Australasia - Rianimazione australiana nella valutazione della sepsi (ARISE); e Regno Unito - Gestione protocollata della sepsi (ProMISe). Sebbene studi indipendenti, ma al fine di eseguire una successiva meta-analisi dei dati dei singoli pazienti (IPDMA), sono stati compiuti sforzi per armonizzare i tre studi contemporanei su aree chiave della loro progettazione, ad esempio protocollo di sperimentazione, criteri di ingresso, dati e raccolta dati, esiti primari e secondari, ecc.

Poiché esiste e viene pubblicato, per ciascuno dei singoli studi, ProCESS, ARISE e ProMISe, l'IPDMA proposto richiede un piano di analisi statistica (SAP) pre-specificato. Il SAP indicato di seguito è stato concordato tra le tre squadre di prova e prima di qualsiasi conoscenza dei risultati di una qualsiasi delle tre prove individuali.

Si precisa che, eventuali proposte di analisi aggiunte al SAP IPDMA, post-conoscenza dei risultati di ProCESS, ARISE e/o ProMISe, saranno chiaramente indicate in ogni successiva pubblicazione del SAP e dei risultati di questo IPDMA.

Obiettivi

Nei pazienti che si presentano al pronto soccorso con sepsi grave e shock settico:

Obiettivo primario

• confrontare l'effetto dell'EGDT con la normale rianimazione sulla mortalità per tutte le cause a 90 giorni Obiettivi secondari
• per confrontare l'effetto dell'EGDT con la normale rianimazione sulla mortalità per tutte le cause a 90 giorni dopo l'aggiustamento per importanti covariate al basale
• per confrontare l'effetto dell'EGDT tra i paesi
• confrontare l'effetto dell'EGDT sugli esiti secondari/intermedi
• confrontare l'effetto dell'EGDT in sottogruppi predeterminati e clinicamente importanti

Gestione dei dati Prima di mettere in comune i dati dei tre studi, i moduli dei rapporti clinici per ogni studio verranno confrontati e le somiglianze/differenze discusse tra i team di studio per informare la struttura finale e le specifiche del set di dati IPDMA. Variabili simili saranno ricontrollate per coerenza tra le prove (analisi della distribuzione, gamma e statistiche riassuntive) prima di essere finalmente importate nel database IPDMA.

[A differenza di ARISE e ProMISE, che sono studi a due bracci che confrontano l'EGDT con la rianimazione abituale, ProCESS è uno studio a tre bracci con il braccio aggiuntivo che valuta la rianimazione abituale protocollata (definita cura standard protocollata). I dati di ProCESS per i pazienti reclutati e randomizzati a cure standard protocollate (n=450) saranno esclusi dall'analisi dell'obiettivo primario ma conservati per un'eventuale inclusione nelle analisi degli obiettivi secondari pertinenti.]

Principi di analisi Le analisi primarie saranno condotte sulla base dell'intenzione al trattamento, con i pazienti mantenuti nei loro gruppi originali assegnati in modo casuale e non saranno aggiustati per gli effetti delle covariate.

Verrà presa in considerazione l'imputazione dei valori mancanti e, se impiegato, il metodo completamente descritto. Per tutte le analisi verrà riportato il numero di osservazioni complete/mancanti.

Saranno condotte analisi di sottogruppi predeterminate e clinicamente importanti anche se è assente una forte evidenza di un effetto del trattamento per l'esito primario. Tutti i test saranno bilaterali e verrà utilizzato un valore p di 0,05 per indicare la significatività statistica. Non verrà apportato alcun aggiustamento formale per confronti multipli, tuttavia, con un gran numero di analisi di sottogruppi pianificate, verrà impiegata un'interpretazione prudente.

Calcolo della dimensione del campione Come indicato nell'introduzione, l'effetto del trattamento nello studio di Rivers è stato un ARR del 16% nella mortalità ospedaliera (un ARR del 12,6% nella mortalità a 60 giorni). Individualmente, ProCESS, ARISE e ProMISe hanno una potenza dell'80-90% per rilevare un 6,5-8,0% ARR nella mortalità (mortalità ospedaliera censurata a 60 giorni per ProCESS, mortalità a 90 giorni per ARISE e ProMISe), ipotizzando una mortalità di base del 24-40% a seconda dello studio.

Il reclutamento combinato in ProCESS, ARISE e ProMISE è di 4210 pazienti con 3760 pazienti randomizzati per ricevere EGDT o rianimazione abituale. Sulla base di un tasso di eventi di controllo compreso tra il 25% e il 35%, una potenza dell'80% e un valore p bilaterale di 0,05, questo IPDMA sarà in grado di rilevare un ARR nella mortalità a 90 giorni compreso tra il 4 e il 5% ( senza tenere conto dell'eterogeneità dell'effetto del trattamento o del raggruppamento dei risultati nei tre studi).

Per i sottogruppi, sempre basati su un tasso di eventi di controllo compreso tra il 25% e il 35%, una potenza dell'80% e un valore p bilaterale di 0,05, questo IPDMA sarà in grado di rilevare un effetto di interazione (odds ratio) di circa 1,5 per un sottogruppo che rappresenta la metà del campione totale e un effetto di interazione di circa 1,6 per un sottogruppo che rappresenta un quarto del campione totale. Se un'interazione trattamento-sottogruppo non è significativa, allora si interpreterà che l'effetto del trattamento per quel sottogruppo è meglio informato dall'effetto complessivo del trattamento nell'IPDMA.

Piano di analisi L'IPDMA verrà eseguito utilizzando uno stadio, multilivello (pazienti nidificati in siti nidificati nelle prove), modellazione mista. L'eterogeneità tra gli studi sarà determinata inserendo un termine di interazione fisso tra il trattamento e lo studio, mentre l'effetto complessivo del trattamento sarà riportato con lo studio trattato come un effetto fisso e il sito trattato come un effetto casuale. Un'analisi secondaria adeguerà per importanti covariate di base, tra cui: età; sesso; Punteggio APACHE II; PAS<90 mmHg; e l'uso della ventilazione meccanica invasiva.

Outcome primario Mortalità per tutte le cause a 90 giorni - Logistica, modellazione mista, con termini per trial e sito, riportati come odds ratio con intervalli di confidenza al 95% (IC) Outcome secondari/intermedi Ospedale (censurato a 60 giorni) e mortalità a 28 giorni - binomiale, modellazione mista riportata come odds ratio con 95% CI Analisi di sopravvivenza - Tecniche di analisi di sopravvivenza appropriate, ad es. Regressione dei rischi proporzionali di Cox riportata come rapporto di rischio con IC 95% se vale l'ipotesi di proporzionalità Durata della degenza in PS, terapia intensiva e ospedale - valutata per la normalità, trasformazione appropriata riportata come rapporti di medie geometriche con IC 95%, tenendo conto dell'impatto della sopravvivenza Ricevuta di e durata della ventilazione meccanica, supporto di vasopressori e terapia renale sostitutiva - modello binomiale e misto riportato come odds ratio con 95% CI Ove pertinente, qualsiasi ipotesi alla base delle analisi sarà dettagliata e riportata. Tutti i risultati saranno riportati in forma tabellare e visualizzati utilizzando grafici forestali con 95% CI. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SAS versione 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Un p-value bilaterale di 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Analisi dei sottogruppi Per determinare se la relazione tra il trattamento e l'esito primario differisce tra i sottogruppi predeterminati e clinicamente importanti, verranno riportati i termini di interazione fissi tra il trattamento e il sottogruppo. Per accertare ulteriormente se l'interazione trattamento-sottogruppo variava tra le prove, verrà anche riportata un'interazione fissa a tre vie tra prova, trattamento e sottogruppo. Inoltre, laddove i sottogruppi debbano essere definiti da una variabile continua, saranno analizzati sia come dati categorici che continui con la linearità della relazione continua esplorata. Ulteriori analisi di sensibilità saranno condotte aggiustando per importanti covariate di base.

I sottogruppi di interesse pre-randomizzazione predeterminati, clinicamente importanti, riguarderanno i fattori relativi al sito, al paziente e all'erogazione dell'assistenza.

Fattori del sito:

• Paese
• Tipo di ospedale
• Ammissioni annuali
• Presentazioni annuali ED
• Numero posti letto in terapia intensiva
• Rapporto tra terapia intensiva e letti ospedalieri
• Ricoveri annuali in terapia intensiva
• Personale specializzato in terapia intensiva
• Modello di consegna EGDT

Fattori del paziente:

• Età
• Sesso
• Razza/etnia
• Obesità
• Punteggio APACHE II
• Punteggio MEDS
• Punteggio SOFA
• Fonte di infezione
• Eziologia infettiva
• Presentazione - ipotensione refrattaria
• Presentazione - ipoperfusione
• Ricezione di vasopressori
• Ricezione di ventilazione invasiva

Fattori di erogazione dell'assistenza:

• Intervallo tra presentazione ED e prima somministrazione di antimicrobici
• Intervallo tra la presentazione ED e l'inizio dell'intervento
• Orario di ammissione (giorno/notte e fine settimana/giorno feriale)
• Volume del fluido

Analisi della mediazione causale Saranno condotte analisi esplorative sulle variabili post-randomizzazione, per comprendere ulteriormente la somministrazione e l'effetto terapeutico dell'EGDT. Saranno presi in considerazione i potenziali mediatori dell'effetto causale dell'EGDT sull'esito e saranno stimate le associazioni tra intervento e mediatore e tra intervento ed esito, aggiustate per il mediatore.

Prima di iniziare queste analisi IPDMA, verrà pubblicato un SAP finale dettagliato.