吸入咳嗽チャレンジのメカニズムの調査

研究者らは以前に、クエン酸、酒石酸、リン酸などの弱酸が信頼性の高い咳攻撃を引き起こすこと、およびこれらの感受性が調査対象集団内で複雑な個々の酸と相関し、共通の作用機序を推測していることを実証しました。対照的に、カプサイシンは、他の一般的な咳チャレンジ方法論との相関関係があり、人間のエアロゾルによる咳の発生には少なくとも 2 つの異なるメカニズムがあると推測しています。

過去 10 年間で、カプサイシンが TRPV1 として知られる特定の刺激受容体によって機能することが確立されました。 2 番目の受容体である TRPA1 が最近発見され、シナモン (シンナムアルデヒド) の抽出物の形でこの受容体のアゴニストを吸入すると、ヒトで咳が生じることを実証した最初のグループでした。 TRPA1 は、患者の咳を誘発することが知られている煙、香水、その他の強い匂いなど、多くの一般的な刺激物によって活性化されるため、主要な咳受容体の非常に魅力的な候補です。

研究者は、ヒト TRP 受容体のクローンを作成し、細胞株で発現させました。 この in vitro 研究により、TRP 受容体の分子作用を調べることができました。 最近、研究者らは、細胞の外表面を刺激することによって以前に考えられていたのではなく、細胞内のpHを変化させることによって、弱酸がTRPA1を活性化できることを示しました. これは、弱酸（技術的には pKa が高いもの）が細胞膜を通過して細胞内 pH を変化させることができる形で溶液中に存在するため、強酸ではなく弱酸が咳を引き起こすのに優れている理由を説明します。次に、細胞内から TRPA1 を活性化します。

最初の研究では、研究者は、溶液中の塩のバランスを変えることによって咳を誘発する噴霧溶液の pH を単純に変更し、標準的な咳チャレンジ プロトコルを実行したいと考えています。

2番目の研究では、研究者は、香水や食品に一般的に使用されている多くの既知のTRPA1アゴニストの効果を調べて、これらの化合物の咳止め剤としての効力の順位を理解したいと考えています. これは、さまざまな異なるアゴニストに対する仮説の強さをテストするために、in vitro 細胞培養システムで細胞内 pH 変化を引き起こす際の同じ化合物の効力の順位と比較できます。

最後に、最近の研究では、P2X3 として知られるニューロンのイオン チャネルを遮断すると、咳が劇的に軽減されることが示されています。 P2X3 は、以前に人間の咳チャレンジ ソリューションとして使用されていた物質アデノシン三リン酸 (ATP) に応答します。 患者に見られる咳過敏症が P2X3 の活性化によるものであるという仮説が正しければ、患者は通常のボランティアよりもはるかに低い用量の ATP で咳をするでしょう。 私たちは、ATP の価値、および関連物質の AMP とアデノシンを咳チャレンジ プロトコルで評価したいと考えています。 これらの天然化合物によって引き起こされる咳を研究することで、咳過敏症の患者と他の原因による咳の患者を区別することができ、将来の医薬品開発に重要な方法論につながる可能性があります

これらの研究がもたらす咳反射のより深い理解は、新しい治療法への道を示す重要な臨床応用をもたらすだけでなく、咳の発生に関する私たちの基本的な理解を高めるでしょう.