Uma investigação sobre o mecanismo do desafio da tosse por inalação

Os investigadores demonstraram anteriormente que ácidos suaves, como ácido cítrico, tartárico ou fosfórico, produzem um teste de tosse altamente confiável e que a sensibilidade desses ácidos individuais complexos está correlacionada na população estudada, inferindo um mecanismo de ação comum. correlação com a outra metodologia comum de provocação da tosse, a capsaicina, inferindo que existem pelo menos dois mecanismos diferentes para produzir tosse com aerossóis no homem.

Nos últimos 10 anos, foi estabelecido que a capsaicina funciona por um receptor irritante específico conhecido como TRPV1. Um segundo receptor, o TRPA1, foi descoberto recentemente e fomos o primeiro grupo a demonstrar que a inalação de agonistas desse receptor na forma de extrato de canela (cinamaldeído) produz tosse no homem. O TRPA1 é um candidato muito atraente para o principal receptor da tosse, pois é ativado por muitos irritantes comuns, como fumaça, perfumes e outros odores fortes conhecidos por provocar tosse em pacientes.

Os pesquisadores clonaram os receptores TRP humanos e os expressaram em linhas celulares. Este trabalho in vitro nos permitiu investigar a ação molecular dos receptores TRP. Recentemente, os pesquisadores e outros mostraram que ácidos fracos podem ativar o TRPA1, não como se pensava anteriormente, estimulando a superfície externa das células, mas alterando o pH intracelular. Isso explicaria por que ácidos fracos e não fortes são melhores para produzir tosse, já que os ácidos mais fracos (tecnicamente aqueles com pKa mais alto) existem em solução em uma forma capaz de atravessar a membrana celular e provocar uma mudança no pH intracelular, o que por sua vez, ativa o TRPA1 de dentro da célula.

No primeiro estudo, os investigadores desejam simplesmente alterar o pH da solução nebulizada que provoca tosse, alterando o equilíbrio dos sais na solução e, em seguida, realizar protocolos padrão de desafio à tosse.

Em um segundo estudo, os pesquisadores desejam examinar o efeito de vários agonistas conhecidos de TRPA1 que são comumente usados ​​em perfumes e alimentos para entender a ordem de classificação da potência desses compostos como agentes tussivos. Isso pode então ser comparado à ordem de classificação da potência dos mesmos compostos em causar alteração do pH intracelular em sistemas de cultura de células in vitro, a fim de testar a força da hipótese sobre uma variedade de agonistas diferentes.

Finalmente, trabalhos recentes mostraram que o bloqueio de um canal iônico neuronal conhecido como P2X3 pode reduzir drasticamente a tosse. O P2X3 responde à substância trifosfato de adenosina (ATP), que já foi usada como uma solução para tosse no homem. Se a hipótese de que a hipersensibilidade à tosse observada em pacientes é devida à ativação de P2X3 estiver correta, os pacientes tossirão com doses muito mais baixas de ATP do que os voluntários normais. Desejamos avaliar o valor do ATP e da substância relacionada AMP e adenosina em um protocolo de desafio de tosse. Estudar a tosse produzida por esses compostos de ocorrência natural pode nos permitir distinguir pacientes com hipersensibilidade à tosse daqueles com tosse devido a outras causas, e também levar a uma metodologia importante no desenvolvimento futuro de medicamentos

A maior compreensão do reflexo da tosse que esses estudos produziriam teria importantes aplicações clínicas, apontando o caminho para novos caminhos terapêuticos, bem como aprimorando nossa compreensão fundamental da gênese da tosse.