En undersökning av mekanismen för inandningshosta

Utredarna har tidigare visat att milda syror, såsom citronsyra, vinsyra eller fosforsyra ger en mycket tillförlitlig hosta och att känsligheten hos dessa är komplexa individuella syror korrelerar inom den studerade populationen, vilket leder till en gemensam verkningsmekanism. Däremot finns det ingen korrelation med den andra vanliga hosttestmetoden, capsaicin drar slutsatsen att det finns minst två olika mekanismer för att producera hosta med aerosoler hos människa.

Under de senaste 10 åren har det fastställts att capsaicin verkar av en specifik irriterande receptor känd som TRPV1. En andra receptor, TRPA1 har nyligen upptäckts och vi var den första gruppen som visade att inandning av agonister av denna receptor i form av extraktet av kanel (kanelaldehyd) producerar hosta hos människan. TRPA1 är en mycket attraktiv kandidat för den huvudsakliga hostreceptorn eftersom den aktiveras av många vanliga irriterande ämnen, såsom rök, parfymer och andra starka lukter som är kända för att framkalla hosta hos patienter.

Utredarna har klonat de mänskliga TRP-receptorerna och uttryckt dem i cellinjer. Detta in vitro-arbete har gjort det möjligt för oss att undersöka TRP-receptorernas molekylära verkan. Nyligen har utredarna och andra visat att svaga syror kan aktivera TRPA1, inte som man tidigare trott genom att stimulera den yttre ytan av cellerna utan genom att förändra det intracellulära pH-värdet. Detta skulle förklara varför svaga och inte starka syror är bättre på att producera hosta, eftersom svagare syror (tekniskt sett de med högre pKa) finns i lösning i en form som kan passera cellmembranet och ge en förändring i det intracellulära pH-värdet, vilket aktiverar i sin tur TRPA1 inifrån cellen.

I den första studien vill forskarna helt enkelt ändra pH i den nebuliserade lösningen som provocerar hosta genom att ändra salternas balans i lösningen och sedan utföra standardprotokoll för hosttest.

I en andra studie vill forskarna undersöka effekten av ett antal kända agonister av TRPA1 som vanligtvis används i parfymer och livsmedel för att förstå rangordningen av styrka för dessa föreningar som tussiva medel. Detta kan sedan jämföras med rangordningen av styrkan för samma föreningar för att orsaka intracellulär pH-förändring i in vitro-cellodlingssystem, för att testa hypotesens styrka över en mängd olika agonister.

Slutligen har nyare arbete visat att blockad av en neuronal jonkanal känd som P2X3 dramatiskt kan minska hosta. P2X3 reagerar på ämnet adenosintrifosfat (ATP), som tidigare har använts som hosttestlösning hos människa. Om hypotesen att den hostöverkänslighet som ses hos patienter beror på aktivering av P2X3 är korrekt kommer patienterna att hosta vid mycket lägre doser av ATP än normala frivilliga. Vi vill bedöma värdet av ATP och den relaterade substansen AMP och adenosin i ett hosttestprotokoll. Att studera hostan som produceras av dessa naturligt förekommande föreningar kan göra det möjligt för oss att skilja patienter med hostöverkänslighet från de med hosta på grund av andra orsaker, och även leda till en metodik som är viktig för framtida läkemedelsutveckling

Den större förståelsen för hostreflexen som dessa studier skulle ge skulle ha viktiga kliniska tillämpningar som pekar på nya terapeutiska vägar, samt förbättra vår grundläggande förståelse av hostans uppkomst.