Badanie mechanizmu wyzwania na kaszel wziewny

Badacze wykazali wcześniej, że łagodne kwasy, takie jak kwas cytrynowy, winowy lub fosforowy, powodują wysoce niezawodne prowokowanie kaszlu i że wrażliwość tych złożonych pojedynczych kwasów koreluje w badanej populacji, wnioskując o wspólnym mechanizmie działania. korelację z inną powszechną metodologią prowokacji kaszlem, kapsaicyną, wnioskując, że istnieją co najmniej dwa różne mechanizmy wywołujące kaszel z aerozolami u człowieka.

W ciągu ostatnich 10 lat ustalono, że kapsaicyna działa poprzez specyficzny receptor drażniący znany jako TRPV1. Niedawno odkryto drugi receptor, TRPA1 i byliśmy pierwszą grupą, która wykazała, że ​​wdychanie agonistów tego receptora w postaci ekstraktu z cynamonu (aldehydu cynamonowego) wywołuje u człowieka kaszel. TRPA1 jest bardzo atrakcyjnym kandydatem na główny receptor kaszlu, ponieważ jest aktywowany przez wiele powszechnych czynników drażniących, takich jak dym, perfumy i inne silne zapachy, o których wiadomo, że wywołują kaszel u pacjentów.

Badacze sklonowali ludzkie receptory TRP i dokonali ich ekspresji w liniach komórkowych. Ta praca in vitro pozwoliła nam zbadać działanie molekularne receptorów TRP. Niedawno badacze i inni wykazali, że słabe kwasy mogą aktywować TRPA1, nie jak wcześniej sądzono, poprzez stymulację zewnętrznej powierzchni komórek, ale poprzez zmianę wewnątrzkomórkowego pH. To wyjaśniałoby, dlaczego słabe, a nie mocne kwasy są lepsze w wywoływaniu kaszlu, ponieważ słabsze kwasy (technicznie te o wyższym pKa) występują w roztworze w postaci, która jest zdolna do przejścia przez błonę komórkową i spowodowania zmiany wewnątrzkomórkowego pH, co z kolei aktywuje TRPA1 z wnętrza komórki.

W pierwszym badaniu badacze chcą po prostu zmienić pH nebulizowanego roztworu wywołującego kaszel poprzez zmianę równowagi soli w roztworze, a następnie przeprowadzić standardowe protokoły prowokacji kaszlem.

W drugim badaniu badacze chcą zbadać wpływ wielu znanych agonistów TRPA1, które są powszechnie stosowane w perfumach i artykułach spożywczych, w celu zrozumienia hierarchii mocy tych związków jako środków wywołujących kaszel. Można to następnie porównać z rzędem siły działania tych samych związków w powodowaniu wewnątrzkomórkowej zmiany pH w systemach hodowli komórkowych in vitro, w celu sprawdzenia siły hipotezy w odniesieniu do różnych agonistów.

Wreszcie, ostatnie prace wykazały, że blokada neuronalnego kanału jonowego znanego jako P2X3 może radykalnie zmniejszyć kaszel. P2X3 reaguje na substancję trifosforan adenozyny (ATP), która była wcześniej stosowana u ludzi jako roztwór do prowokacji kaszlem. Jeśli hipoteza, że ​​nadwrażliwość na kaszel obserwowana u pacjentów jest spowodowana aktywacją P2X3, jest poprawna, to pacjenci będą kaszleć przy znacznie niższych dawkach ATP niż normalni ochotnicy. Chcemy ocenić wartość ATP i substancji pokrewnej AMP i adenozyny w protokole prowokacji kaszlem. Badanie kaszlu wytwarzanego przez te naturalnie występujące związki może pozwolić nam na odróżnienie pacjentów z nadwrażliwością na kaszel od tych, którzy kaszlą z innych przyczyn, a także prowadzić do metodologii ważnej w przyszłym opracowywaniu leków

Lepsze zrozumienie odruchu kaszlu, które przyniosłyby te badania, miałoby ważne zastosowania kliniczne, wskazując drogę do nowych dróg terapeutycznych, a także pogłębiając naszą podstawową wiedzę na temat genezy kaszlu.