Vyšetřování mechanismu inhalačního kašle

Vyšetřovatelé již dříve prokázali, že slabé kyseliny, jako je kyselina citrónová, vinná nebo fosforečná, vyvolávají vysoce spolehlivou provokaci kašle a že citlivost těchto kyselin je komplexní, jednotlivé kyseliny korelují ve studované populaci a odvozují společný mechanismus účinku. korelace s jinou běžnou metodologií provokační kašle, kapsaicin vyvozuje, že existují alespoň dva různé mechanismy pro vyvolání kašle s aerosoly u člověka.

Během posledních 10 let bylo zjištěno, že kapsaicin působí prostřednictvím specifického dráždivého receptoru známého jako TRPV1. Nedávno byl objeven druhý receptor TRPA1 a my jsme byli první skupinou, která prokázala, že inhalace agonistů tohoto receptoru ve formě extraktu ze skořice (cinnamaldehydu) vyvolává u člověka kašel. TRPA1 je velmi atraktivním kandidátem na hlavní receptor kašle, protože je aktivován mnoha běžnými dráždivými látkami, jako je kouř, parfémy a další silné pachy, o kterých je známo, že vyvolávají u pacientů kašel.

Výzkumníci klonovali lidské receptory TRP a exprimovali je v buněčných liniích. Tato práce in vitro nám umožnila zkoumat molekulární působení receptorů TRP. Nedávno výzkumníci a další ukázali, že slabé kyseliny mohou aktivovat TRPA1, ne jak se dříve myslelo stimulací vnějšího povrchu buněk, ale změnou intracelulárního pH. To by vysvětlovalo, proč slabé a ne silné kyseliny jsou při vyvolání kašle lepší, protože slabší kyseliny (technicky ty s vyšším pKa) existují v roztoku ve formě, která je schopna proniknout buněčnou membránou a způsobit změnu intracelulárního pH, což následně aktivuje TRPA1 zevnitř buňky.

V první studii si výzkumníci přejí jednoduše změnit pH nebulizovaného roztoku vyvolávajícího kašel změnou rovnováhy solí v roztoku a poté provést standardní protokoly provokační kašle.

Ve druhé studii si výzkumníci přejí prozkoumat účinek řady známých agonistů TRPA1, kteří se běžně používají v parfémech a potravinách, aby pochopili pořadí účinnosti těchto sloučenin jako dráždivých činidel. To pak může být porovnáno s pořadím účinnosti stejných sloučenin při způsobení intracelulární změny pH v in vitro systémech buněčných kultur, aby se otestovala síla hypotézy na řadě různých agonistů.

A konečně, nedávná práce ukázala, že blokáda neuronového iontového kanálu známého jako P2X3 může dramaticky snížit kašel. P2X3 reaguje na látku adenosintrifosfát (ATP), která se dříve používala jako roztok proti kašli u člověka. Pokud je hypotéza, že přecitlivělost na kašel pozorovaná u pacientů je způsobena aktivací P2X3, správná, pak pacienti budou kašlat při mnohem nižších dávkách ATP než normální dobrovolníci. Chceme zhodnotit hodnotu ATP a související látky AMP a adenosinu v protokolu provokační kašle. Studium kašle produkovaného těmito přirozeně se vyskytujícími sloučeninami nám může umožnit odlišit pacienty s přecitlivělostí na kašel od pacientů s kašlem způsobeným jinými příčinami a také vést k metodologii důležité pro budoucí vývoj léků.

Větší pochopení reflexu kašle, které by tyto studie přinesly, by mělo důležité klinické aplikace ukazující cestu k novým terapeutickým cestám a také by zlepšilo naše základní porozumění genezi kašle.