Исследование механизма ингаляционного кашля

Исследователи ранее продемонстрировали, что слабые кислоты, такие как лимонная, винная или фосфорная кислота, вызывают сильное противокашлевое воздействие и что чувствительность этих комплексных отдельных кислот коррелирует в изученной популяции, что позволяет сделать вывод об общем механизме действия. корреляция с другой распространенной методологией провокации кашля, капсаицином, позволяет сделать вывод о том, что существует по крайней мере два различных механизма, вызывающих кашель с помощью аэрозолей у человека.

За последние 10 лет было установлено, что капсаицин воздействует на специфический раздражающий рецептор, известный как TRPV1. Недавно был обнаружен второй рецептор, TRPA1, и мы были первой группой, продемонстрировавшей, что вдыхание агонистов этого рецептора в форме экстракта корицы (коричный альдегид) вызывает у человека кашель. TRPA1 является очень привлекательным кандидатом на роль основного кашлевого рецептора, поскольку он активируется многими распространенными раздражителями, такими как дым, духи и другие сильные запахи, которые, как известно, вызывают кашель у пациентов.

Исследователи клонировали рецепторы TRP человека и экспрессировали их в клеточных линиях. Эта работа in vitro позволила нам исследовать молекулярное действие рецепторов TRP. Недавно исследователи и другие исследователи показали, что слабые кислоты могут активировать TRPA1, но не за счет стимуляции внешней поверхности клеток, как считалось ранее, а за счет изменения внутриклеточного рН. Это могло бы объяснить, почему слабые, а не сильные кислоты лучше вызывают кашель, поскольку более слабые кислоты (технически с более высоким pKa) существуют в растворе в форме, которая способна проникать через клеточную мембрану и вызывать изменение внутриклеточного pH, что в свою очередь активирует TRPA1 изнутри клетки.

В первом исследовании исследователи хотели просто изменить pH распыляемого раствора, вызывающего кашель, путем изменения баланса солей в растворе, а затем выполнить стандартные протоколы провокации от кашля.

Во втором исследовании исследователи хотят изучить действие ряда известных агонистов TRPA1, которые обычно используются в парфюмерии и пищевых продуктах, чтобы понять ранжирование активности этих соединений как агентов, вызывающих кашель. Затем это можно сравнить с ранговым порядком активности тех же соединений, вызывающих изменение внутриклеточного pH в системах культивирования клеток in vitro, чтобы проверить силу гипотезы в отношении множества различных агонистов.

Наконец, недавняя работа показала, что блокада нейронального ионного канала, известного как P2X3, может значительно уменьшить кашель. P2X3 реагирует на вещество аденозинтрифосфат (АТФ), которое ранее использовалось в качестве средства от кашля у человека. Если гипотеза о том, что гиперчувствительность к кашлю, наблюдаемая у пациентов, обусловлена ​​активацией P2X3, верна, то пациенты будут кашлять при гораздо более низких дозах АТФ, чем нормальные добровольцы. Мы хотим оценить значение АТФ и родственного вещества АМФ и аденозина в протоколе кашлевой провокации. Изучение кашля, вызываемого этими встречающимися в природе соединениями, может позволить нам отличить пациентов с повышенной чувствительностью к кашлю от пациентов с кашлем, вызванным другими причинами, а также привести к методологии, важной для будущей разработки лекарств.

Более глубокое понимание кашлевого рефлекса, к которому могли бы привести эти исследования, имело бы важное клиническое применение, указывающее путь к новым терапевтическим возможностям, а также улучшающее наше фундаментальное понимание генезиса кашля.