Eine Untersuchung zum Mechanismus der Inhalationshusten-Herausforderung

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass milde Säuren wie Zitronen-, Weinsäure oder Phosphorsäure eine äußerst zuverlässige Hustenprovokation erzeugen und dass die Empfindlichkeit dieser komplexen individuellen Säuren innerhalb der untersuchten Population korreliert, was auf einen gemeinsamen Wirkungsmechanismus schließen lässt. Im Gegensatz dazu gibt es keinen Korrelation mit der anderen gebräuchlichen Hustenprovokationsmethodik, Capsaicin, was darauf schließen lässt, dass es mindestens zwei verschiedene Mechanismen gibt, um beim Menschen Husten mit Aerosolen zu erzeugen.

In den letzten 10 Jahren wurde festgestellt, dass Capsaicin durch einen spezifischen Reizstoffrezeptor wirkt, der als TRPV1 bekannt ist. Ein zweiter Rezeptor, TRPA1, wurde kürzlich entdeckt, und wir waren die erste Gruppe, die zeigte, dass die Inhalation von Agonisten dieses Rezeptors in Form von Zimtextrakt (Zimtaldehyd) beim Menschen Husten hervorruft. TRPA1 ist ein sehr attraktiver Kandidat für den wichtigsten Hustenrezeptor, da es durch viele übliche Reizstoffe wie Rauch, Parfums und andere starke Gerüche aktiviert wird, von denen bekannt ist, dass sie bei Patienten Husten hervorrufen.

Die Forscher haben die menschlichen TRP-Rezeptoren kloniert und in Zelllinien exprimiert. Diese In-vitro-Arbeit hat es uns ermöglicht, die molekulare Wirkung der TRP-Rezeptoren zu untersuchen. Kürzlich haben die Forscher und andere gezeigt, dass schwache Säuren TRPA1 aktivieren können, nicht wie bisher angenommen, indem sie die äußere Oberfläche der Zellen stimulieren, sondern indem sie den intrazellulären pH-Wert verändern. Dies würde erklären, warum schwache und nicht starke Säuren besser Husten hervorrufen, da schwächere Säuren (technisch gesehen solche mit einem höheren pKa) in Lösung in einer Form vorliegen, die in der Lage ist, die Zellmembran zu durchqueren und eine Änderung des intrazellulären pH-Werts hervorzurufen aktiviert wiederum TRPA1 aus dem Inneren der Zelle.

In der ersten Studie möchten die Forscher einfach den pH-Wert der zerstäubten Lösung, die Husten hervorruft, ändern, indem sie das Gleichgewicht der Salze in der Lösung verändern, und dann Standard-Provokationsprotokolle mit Husten durchführen.

In einer zweiten Studie möchten die Forscher die Wirkung einer Reihe bekannter TRPA1-Agonisten untersuchen, die häufig in Parfums und Lebensmitteln verwendet werden, um die Rangordnung der Wirksamkeit dieser Verbindungen als Hustenmittel zu verstehen. Dies kann dann mit der Rangordnung der Potenz derselben Verbindungen beim Verursachen einer intrazellulären pH-Änderung in in vitro-Zellkultursystemen verglichen werden, um die Stärke der Hypothese über eine Vielzahl unterschiedlicher Agonisten zu testen.

Schließlich haben neuere Arbeiten gezeigt, dass die Blockade eines neuronalen Ionenkanals, der als P2X3 bekannt ist, Husten dramatisch reduzieren kann. P2X3 spricht auf die Substanz Adenosintriphosphat (ATP) an, die zuvor als Hustenprovokationslösung beim Menschen verwendet wurde. Wenn die Hypothese, dass die bei Patienten beobachtete Hustenüberempfindlichkeit auf die Aktivierung von P2X3 zurückzuführen ist, richtig ist, dann werden die Patienten bei viel niedrigeren ATP-Dosen husten als normale Freiwillige. Wir möchten den Wert von ATP und der verwandten Substanz AMP und Adenosin in einem Hustenprovokationsprotokoll bewerten. Die Untersuchung des durch diese natürlich vorkommenden Verbindungen verursachten Hustens kann es uns ermöglichen, Patienten mit Hustenüberempfindlichkeit von solchen mit Husten aufgrund anderer Ursachen zu unterscheiden, und auch zu einer Methodik führen, die für die zukünftige Arzneimittelentwicklung wichtig ist

Das bessere Verständnis des Hustenreflexes, das diese Studien liefern würden, hätte wichtige klinische Anwendungen, die den Weg zu neuen therapeutischen Wegen aufzeigen, sowie unser grundlegendes Verständnis der Entstehung von Husten verbessern würden.