Une enquête sur le mécanisme du défi de la toux par inhalation

Les chercheurs ont précédemment démontré que les acides doux, tels que l'acide citrique, tartrique ou phosphorique, produisent un test de provocation très fiable contre la toux et que la sensibilité de ceux-ci est corrélée à des acides individuels complexes au sein de la population étudiée, déduisant un mécanisme d'action commun. En revanche, il n'y a pas corrélation avec l'autre méthodologie courante de provocation contre la toux, la capsaïcine déduisant qu'il existe au moins deux mécanismes différents pour produire la toux avec des aérosols chez l'homme.

Au cours des 10 dernières années, il a été établi que la capsaïcine agit par un récepteur irritant spécifique connu sous le nom de TRPV1. Un deuxième récepteur, TRPA1 a été récemment découvert et nous avons été le premier groupe à démontrer que l'inhalation d'agonistes de ce récepteur sous la forme de l'extrait de cannelle (cinnamaldéhyde) provoque la toux chez l'homme. TRPA1 est un candidat très attractif pour le principal récepteur de la toux car il est activé par de nombreux irritants courants, tels que la fumée, les parfums et autres odeurs fortes connues pour provoquer la toux chez les patients.

Les chercheurs ont cloné les récepteurs TRP humains et les ont exprimés dans des lignées cellulaires. Ce travail in vitro nous a permis d'étudier l'action moléculaire des récepteurs TRP. Récemment, les chercheurs et d'autres ont montré que les acides faibles peuvent activer TRPA1, non pas comme on le pensait auparavant en stimulant la surface externe des cellules mais en modifiant le pH intracellulaire. Cela expliquerait pourquoi les acides faibles et non forts produisent mieux la toux, puisque les acides plus faibles (techniquement ceux avec un pKa plus élevé) existent en solution sous une forme capable de traverser la membrane cellulaire et de modifier le pH intracellulaire, ce qui active à son tour TRPA1 depuis l'intérieur de la cellule.

Dans la première étude, les chercheurs souhaitent simplement modifier le pH de la solution nébulisée provoquant la toux en modifiant l'équilibre des sels dans la solution, puis effectuer des protocoles standard de provocation contre la toux.

Dans une deuxième étude, les chercheurs souhaitent examiner l'effet d'un certain nombre d'agonistes connus de TRPA1 qui sont couramment utilisés dans les parfums et les denrées alimentaires afin de comprendre l'ordre de puissance de ces composés en tant qu'agents tussifs. Cela peut ensuite être comparé à l'ordre de puissance des mêmes composés à provoquer un changement de pH intracellulaire dans des systèmes de culture cellulaire in vitro, afin de tester la force de l'hypothèse sur une variété d'agonistes différents.

Enfin, des travaux récents ont montré que le blocage d'un canal ionique neuronal connu sous le nom de P2X3 peut réduire considérablement la toux. P2X3 répond à la substance adénosine triphosphate (ATP), qui a déjà été utilisée comme solution de provocation contre la toux chez l'homme. Si l'hypothèse selon laquelle l'hypersensibilité à la toux observée chez les patients est due à l'activation de P2X3 est correcte, les patients tousseront à des doses d'ATP beaucoup plus faibles que les volontaires normaux. Nous souhaitons évaluer la valeur de l'ATP et de la substance associée AMP et adénosine dans un protocole de provocation contre la toux. L'étude de la toux produite par ces composés naturels peut nous permettre de distinguer les patients présentant une hypersensibilité à la toux de ceux présentant une toux due à d'autres causes, et également conduire à une méthodologie importante dans le développement futur de médicaments.

La meilleure compréhension du réflexe de la toux que ces études donneraient aurait des applications cliniques importantes ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques, ainsi qu'à l'amélioration de notre compréhension fondamentale de la genèse de la toux.