흡입 기침 챌린지의 메커니즘에 대한 조사
호흡기 의학에서의 일반적인 사용에도 불구하고 다양한 약산성 에어로졸의 흡입 도전이 용량 관련 및 예측 가능한 기침을 생성하는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 이 제안에서 조사관은 건강과 질병 모두에서 기침을 유발하는 작용제의 메커니즘을 탐구하기 위해 확립된 기침 챌린지 방법론을 사용하고자 합니다.
테스트할 가설은 다음과 같습니다.
- 세포외 변화보다는 pH의 세포내 변화가 기침을 유발하는 주요 센서인 TRP 수용체 활성화의 핵심입니다.
- P2X 채널을 통해 작용하는 ATP는 기침 과민성의 근간이 되는 신경 흥분성을 증가시키는 메커니즘입니다.
연구 개요
상세 설명
조사자들은 이전에 구연산, 주석산 또는 인산과 같은 약한 산이 매우 신뢰할 수 있는 기침 유발 요인을 생성하고 이들의 민감도가 공통 작용 메커니즘을 추론하는 연구된 인구 내에서 복잡한 개별 산이라는 것을 입증했습니다. 다른 일반적인 기침 챌린지 방법론과의 상관관계, 캡사이신은 사람에서 에어로졸로 기침을 생성하는 데 적어도 두 가지 다른 메커니즘이 있다고 추론합니다.
지난 10년 동안 캡사이신이 TRPV1로 알려진 특정 자극 수용체에 의해 작용한다는 것이 입증되었습니다. 두 번째 수용체인 TRPA1이 최근에 발견되었으며 우리는 계피 추출물(신남알데하이드) 형태로 이 수용체의 작용제를 흡입하면 사람에게 기침이 발생한다는 것을 처음으로 입증한 그룹이었습니다. TRPA1은 연기, 향수 및 환자의 기침을 유발하는 것으로 알려진 기타 강한 냄새와 같은 많은 일반적인 자극제에 의해 활성화되기 때문에 주요 기침 수용체에 대한 매우 매력적인 후보입니다.
연구자들은 인간 TRP 수용체를 복제하여 세포주에서 발현시켰습니다. 이 시험관 연구를 통해 우리는 TRP 수용체의 분자 작용을 조사할 수 있었습니다. 최근 연구자들은 약산이 TRPA1을 활성화할 수 있음을 보여주었는데, 이전에 생각했던 것처럼 세포의 외부 표면을 자극하는 것이 아니라 세포 내 pH를 변경하는 것입니다. 이것은 약한 산(기술적으로 pKa가 더 높은 산)이 세포막을 통과할 수 있는 형태로 용액에 존재하고 세포 내 pH를 변화시킬 수 있기 때문에 약산과 강산이 기침을 유발하는 데 더 좋은 이유를 설명합니다. 차례로 세포 내부에서 TRPA1을 활성화합니다.
첫 번째 연구에서 조사관은 용액의 염분 균형을 변경하여 기침을 유발하는 분무 용액의 pH를 단순히 변경한 다음 표준 기침 챌린지 프로토콜을 수행하기를 원합니다.
두 번째 연구에서 조사관은 진해제로서 이러한 화합물의 효능 순위를 이해하기 위해 향수 및 식품에 일반적으로 사용되는 다수의 알려진 TRPA1 작용제의 효과를 조사하고자 합니다. 이것은 다양한 상이한 효능제에 대한 가설의 강도를 테스트하기 위해 시험관내 세포 배양 시스템에서 세포내 pH 변화를 일으키는 동일한 화합물의 효능 순위와 비교될 수 있다.
마지막으로 최근 연구에서는 P2X3로 알려진 뉴런 이온 채널을 차단하면 기침을 크게 줄일 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. P2X3는 이전에 사람의 기침 챌린지 솔루션으로 사용된 아데노신 삼인산(ATP) 물질에 반응합니다. 환자에게서 보이는 기침 과민증이 P2X3의 활성화로 인한 것이라는 가설이 맞다면 환자는 일반 지원자보다 훨씬 적은 양의 ATP에서 기침을 할 것입니다. 기침 챌린지 프로토콜에서 ATP, 관련 물질인 AMP 및 아데노신의 가치를 평가하고자 합니다. 이러한 자연 발생 화합물에 의해 생성되는 기침을 연구하면 기침 과민증 환자와 다른 원인으로 인한 기침 환자를 구별할 수 있으며 향후 약물 개발에 중요한 방법론으로 이어질 수 있습니다.
이러한 연구를 통해 얻을 수 있는 기침 반사에 대한 더 큰 이해는 새로운 치료 방법을 제시하고 기침의 기원에 대한 근본적인 이해를 향상시키는 중요한 임상 적용을 가질 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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East Yorkshire
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Cottingham, East Yorkshire, 영국, HU16 5JQ
- Hull Clinical Trials Unit, Respiratory academic department
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자는 Hull Airways 역류 설문지에서 20/70 이상의 점수로 심각한 기침 증상을 나타내야 합니다.
- 모든 환자는 현재 비흡연자여야 합니다.
- 환자는 최소 1개월 동안 안정적인 약물 치료를 받아야 합니다.
- 환자는 최소 3회 이상 임상 시험에 참석할 수 있어야 합니다.
- 환자는 정상적인 폐 기능을 가지고 있어야 합니다. 환자는 정보에 입각한 동의를 할 수 있어야 합니다.
제외 기준:
- 임신 중이거나 심박 조율기를 착용한 피험자는 이 연구에서 제외됩니다.
- 암, 중증 COPD 또는 심부전과 같은 심각한 동반 질환이 있는 사람은 제외됩니다.
- 비영어 사용자 및 특수 그룹(예: 정신 질환자, 16세 미만 아동, 치매 환자)는 대상에서 제외됩니다.
- 천식 또는 상기도 감염의 급성 악화 동안 어떤 피험자에 대해서도 테스트를 수행하지 않습니다. 피험자가 지난 3주 동안 상기도 감염을 앓은 경우 다른 약속을 제안받게 됩니다.
- 대상자가 지난 12시간 이내에 처방전 없이 구입할 수 있는(OTC) 기침 혼합물을 복용한 경우: 대상자가 도전 테스트를 위해 다른 시간에 다시 방문할 의향이 있는 경우 다른 예약을 해야 합니다.
- 피험자가 지난 1시간 이내에 카페인이나 멘톨이 함유된 음식이나 음료 제품을 섭취한 경우. 피험자가 테스트를 시작하기 전에 1시간을 기다리지 않으려면 다른 시간에 돌아와야 합니다. 피험자가 다른 시간에 다시 방문하기를 꺼리면 테스트를 진행하고 사용된 약물을 기록해야 합니다.
- 참가자가 현재 연구에 참여하고 있거나 어떤 유형의 연구에 참여한 지 3개월 이내에 이 연구에서 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 만성 기침
관리할 기침 문제는 다음과 같습니다. 연속 희석의 분무형 구연산 연속 희석의 분무형 ATP 용액 연속 희석의 분무형 TRPA1 작용제 용액 |
구연산은 ERS 지침에 따라 KoKo Digidoser를 사용한 기침 챌린지에 대한 임상 시험 단위 표준 운영 절차에 따라 일련의 희석액으로 제공됩니다.
C5(챌린지 후 30초 내에 5회 기침)가 유발될 때까지 챌린지를 반복합니다.
ATP 솔루션은 ERS 지침에 따라 KoKo Digidoser를 사용한 기침 챌린지에 대한 임상 시험 단위 표준 운영 절차에 따라 일련의 희석액으로 제공됩니다.
C5(챌린지 후 30초 내에 5회 기침)가 유발될 때까지 챌린지를 반복합니다.
TRPA1 작용제는 ERS 지침에 따라 KoKo Digidoser를 사용하여 기침 챌린지에 대한 임상 시험 단위 표준 운영 절차에 따라 일련의 희석액으로 전달됩니다.
C5(챌린지 후 30초 내에 5회 기침)가 유발될 때까지 챌린지를 반복합니다.
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활성 비교기: 일반 지원자
관리할 기침 문제는 다음과 같습니다. 연속 희석의 분무형 구연산 연속 희석의 분무형 ATP 용액 연속 희석의 분무형 TRPA1 작용제 용액 |
구연산은 ERS 지침에 따라 KoKo Digidoser를 사용한 기침 챌린지에 대한 임상 시험 단위 표준 운영 절차에 따라 일련의 희석액으로 제공됩니다.
C5(챌린지 후 30초 내에 5회 기침)가 유발될 때까지 챌린지를 반복합니다.
ATP 솔루션은 ERS 지침에 따라 KoKo Digidoser를 사용한 기침 챌린지에 대한 임상 시험 단위 표준 운영 절차에 따라 일련의 희석액으로 제공됩니다.
C5(챌린지 후 30초 내에 5회 기침)가 유발될 때까지 챌린지를 반복합니다.
TRPA1 작용제는 ERS 지침에 따라 KoKo Digidoser를 사용하여 기침 챌린지에 대한 임상 시험 단위 표준 운영 절차에 따라 일련의 희석액으로 전달됩니다.
C5(챌린지 후 30초 내에 5회 기침)가 유발될 때까지 챌린지를 반복합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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만성 기침 팔과 정상 지원자 팔 사이의 평균 C5(기침 5회 유발에 필요한 흡입 물질 농도)(ATP) 및 전체 기침(구연산)의 차이.
기간: 기침은 각 도전 물질을 흡입한 후 30초 동안 측정됩니다.
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챌린지 물질을 흡입한 후 피험자를 30초 동안 모니터링하고 기침 횟수를 기록합니다.
챌린지 물질의 농도는 대상이 챌린지 후 최소 5회 기침할 때까지 증가합니다.
이것은 각 주제에 대한 C5 값으로 기록됩니다.
평균 C5 값은 만성 기침 팔과 정상 지원자 팔 사이에서 비교됩니다.
이는 만성 기침 그룹과 정상 지원자 그룹의 평균 C5 사이에 통계적 차이가 있는지 여부로 보고됩니다.
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기침은 각 도전 물질을 흡입한 후 30초 동안 측정됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Alyn H Morice, MD, FRCP, National Health Service, United Kingdom
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연구 완료 (실제)
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