Una investigación sobre el mecanismo del desafío de la tos por inhalación

Los investigadores han demostrado previamente que los ácidos suaves, como el ácido cítrico, tartárico o fosfórico, producen un desafío para la tos altamente confiable y que la sensibilidad de estos ácidos individuales complejos se correlaciona dentro de la población estudiada, lo que infiere un mecanismo de acción común. En contraste, no hay correlación con la otra metodología común de desafío para la tos, la capsaicina, lo que infiere que existen al menos dos mecanismos diferentes para producir tos con aerosoles en el hombre.

En los últimos 10 años se ha establecido que la capsaicina funciona mediante un receptor irritante específico conocido como TRPV1. Recientemente se ha descubierto un segundo receptor, TRPA1 y fuimos el primer grupo en demostrar que la inhalación de agonistas de este receptor en forma de extracto de canela (cinamaldehído) produce tos en el hombre. TRPA1 es un candidato muy atractivo para el principal receptor de la tos, ya que es activado por muchos irritantes comunes, como el humo, los perfumes y otros olores fuertes que se sabe que provocan tos en los pacientes.

Los investigadores han clonado los receptores TRP humanos y los han expresado en líneas celulares. Este trabajo in vitro nos ha permitido investigar la acción molecular de los receptores TRP. Recientemente, los investigadores y otros han demostrado que los ácidos débiles pueden activar TRPA1, no estimulando la superficie externa de las células como se pensaba anteriormente, sino alterando el pH intracelular. Esto explicaría por qué los ácidos débiles y no fuertes son mejores para producir tos, ya que los ácidos más débiles (técnicamente aquellos con un pKa más alto) existen en solución en una forma que es capaz de atravesar la membrana celular y provocar un cambio en el pH intracelular, lo que a su vez activa TRPA1 desde el interior de la célula.

En el primer estudio, los investigadores desean simplemente alterar el pH de la solución nebulizada que provoca la tos alterando el equilibrio de las sales en la solución, y luego llevar a cabo protocolos estándar de provocación de tos.

En un segundo estudio, los investigadores desean examinar el efecto de varios agonistas conocidos de TRPA1 que se usan comúnmente en perfumes y alimentos para comprender el orden de potencia de estos compuestos como agentes tusivos. Esto se puede comparar luego con el orden de rango de potencia de los mismos compuestos para causar un cambio de pH intracelular en sistemas de cultivo celular in vitro, para probar la fuerza de la hipótesis sobre una variedad de agonistas diferentes.

Finalmente, un trabajo reciente ha demostrado que el bloqueo de un canal de iones neuronal conocido como P2X3 puede reducir drásticamente la tos. P2X3 responde a la sustancia trifosfato de adenosina (ATP), que se ha utilizado anteriormente como una solución para la tos en el hombre. Si la hipótesis de que la hipersensibilidad a la tos observada en los pacientes se debe a la activación de P2X3 es correcta, entonces los pacientes toserán con dosis mucho más bajas de ATP que los voluntarios normales. Deseamos evaluar el valor de ATP y la sustancia relacionada AMP y adenosina en un protocolo de desafío de tos. El estudio de la tos producida por estos compuestos naturales puede permitirnos distinguir a los pacientes con hipersensibilidad a la tos de aquellos con tos por otras causas, y también conducir a una metodología importante en el desarrollo futuro de fármacos.

La mayor comprensión del reflejo de la tos que producirían estos estudios tendría importantes aplicaciones clínicas que señalarían el camino hacia nuevas vías terapéuticas, además de mejorar nuestra comprensión fundamental de la génesis de la tos.