En undersøkelse av mekanismen for inhalasjonshosteutfordring

Etterforskerne har tidligere vist at milde syrer, slik som sitronsyre, vinsyre eller fosforsyre gir en svært pålitelig hosteutfordring, og at sensitiviteten til disse er komplekse individuelle syrer korrelerer innenfor populasjonen som ble studert, og antyder en vanlig virkningsmekanisme. I motsetning til dette er det ingen korrelasjon med den andre vanlige hosteutfordringsmetoden, capsaicin antyder at det er minst to forskjellige mekanismer for å produsere hoste med aerosoler hos mennesker.

I løpet av de siste 10 årene har det blitt fastslått at capsaicin virker av en spesifikk irriterende reseptor kjent som TRPV1. En annen reseptor, TRPA1, har nylig blitt oppdaget, og vi var den første gruppen som demonstrerte at inhalering av agonister av denne reseptoren i form av ekstraktet av kanel (kanelaldehyd) produserer hoste hos mennesker. TRPA1 er en svært attraktiv kandidat for hovedhostereseptoren siden den aktiveres av mange vanlige irritanter, som røyk, parfyme og andre sterke lukter kjent for å provosere hoste hos pasienter.

Etterforskerne har klonet de humane TRP-reseptorene og uttrykt dem i cellelinjer. Dette in vitro-arbeidet har tillatt oss å undersøke den molekylære virkningen til TRP-reseptorene. Nylig har etterforskerne og andre vist at svake syrer kan aktivere TRPA1, ikke som tidligere antatt ved å stimulere den ytre overflaten av cellene, men ved å endre den intracellulære pH. Dette vil forklare hvorfor svake og ikke sterke syrer er bedre til å produsere hoste, siden svakere syrer (teknisk de med høyere pKa) eksisterer i løsning i en form som er i stand til å krysse cellemembranen og gi en endring i den intracellulære pH, som aktiverer i sin tur TRPA1 fra innsiden av cellen.

I den første studien ønsker forskerne ganske enkelt å endre pH i den forstøvede løsningen som provoserer hoste ved å endre balansen av saltene i løsningen, og deretter utføre standard hosteutfordringsprotokoller.

I en andre studie ønsker forskerne å undersøke effekten av en rekke kjente agonister av TRPA1 som vanligvis brukes i parfymer og matvarer for å forstå rangordenen for styrken til disse forbindelsene som tussive midler. Dette kan deretter sammenlignes med rangordenen for styrken til de samme forbindelsene når det gjelder å forårsake intracellulær pH-endring i in vitro cellekultursystemer, for å teste styrken til hypotesen over en rekke forskjellige agonister.

Endelig har nyere arbeid vist at blokkering av en nevronal ionekanal kjent som P2X3 dramatisk kan redusere hoste. P2X3 reagerer på stoffet adenosintrifosfat (ATP), som tidligere har vært brukt som hosteutfordringsløsning hos mennesker. Hvis hypotesen om at hosteoverfølsomheten sett hos pasienter skyldes aktivering av P2X3 er korrekt, vil pasienter hoste med mye lavere doser ATP enn normale frivillige. Vi ønsker å vurdere verdien av ATP, og det relaterte stoffet AMP og adenosin i en hosteutfordringsprotokoll. Å studere hosten produsert av disse naturlig forekommende forbindelsene kan tillate oss å skille pasienter med hosteoverfølsomhet fra de med hoste på grunn av andre årsaker, og også føre til en metodikk som er viktig i fremtidig legemiddelutvikling

Den større forståelsen av hosterefleksen som disse studiene ville gi, vil ha viktige kliniske anvendelser som viser vei til nye terapeutiske veier, samt forbedre vår grunnleggende forståelse av hostens opphav.