Un'indagine sul meccanismo della sfida della tosse da inalazione

I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che gli acidi deboli, come l'acido citrico, tartarico o fosforico, producono una sfida per la tosse altamente affidabile e che la sensibilità di questi acidi individuali complessi è correlata all'interno della popolazione studiata, deducendo un meccanismo d'azione comune. correlazione con l'altra comune metodologia di provocazione della tosse, la capsaicina, deducendo che esistono almeno due diversi meccanismi per la produzione di tosse con aerosol nell'uomo.

Negli ultimi 10 anni è stato stabilito che la capsaicina agisce tramite uno specifico recettore irritante noto come TRPV1. Un secondo recettore, TRPA1, è stato recentemente scoperto e siamo stati il ​​primo gruppo a dimostrare che l'inalazione di agonisti di questo recettore sotto forma dell'estratto di cannella (cinnamaldeide) produce tosse nell'uomo. TRPA1 è un candidato molto attraente per il principale recettore della tosse poiché è attivato da molte sostanze irritanti comuni, come fumo, profumi e altri odori forti noti per provocare la tosse nei pazienti.

I ricercatori hanno clonato i recettori TRP umani e li hanno espressi in linee cellulari. Questo lavoro in vitro ci ha permesso di studiare l'azione molecolare dei recettori TRP. Recentemente, i ricercatori e altri hanno dimostrato che gli acidi deboli possono attivare TRPA1, non come si pensava in precedenza stimolando la superficie esterna delle cellule ma alterando il pH intracellulare. Questo spiegherebbe perché gli acidi deboli e non quelli forti producono meglio la tosse, in quanto gli acidi più deboli (tecnicamente quelli con un pKa più alto) esistono in soluzione in una forma in grado di attraversare la membrana cellulare e provocare una variazione del pH intracellulare, che a sua volta attiva TRPA1 dall'interno della cellula.

Nel primo studio i ricercatori desiderano semplicemente alterare il pH della soluzione nebulizzata provocando la tosse alterando l'equilibrio dei sali nella soluzione, e quindi eseguire protocolli standard di sfida per la tosse.

In un secondo studio i ricercatori desiderano esaminare l'effetto di un certo numero di noti agonisti di TRPA1 che sono comunemente usati nei profumi e negli alimenti per comprendere l'ordine di potenza di questi composti come agenti tussivi. Questo può quindi essere confrontato con l'ordine di potenza degli stessi composti nel causare il cambiamento del pH intracellulare nei sistemi di coltura cellulare in vitro, al fine di testare la forza dell'ipotesi su una varietà di agonisti diversi.

Infine, un lavoro recente ha dimostrato che il blocco di un canale ionico neuronale noto come P2X3 può ridurre drasticamente la tosse. P2X3 risponde alla sostanza adenosina trifosfato (ATP), che è stata precedentemente utilizzata come soluzione per la sfida della tosse nell'uomo. Se l'ipotesi che l'ipersensibilità alla tosse osservata nei pazienti sia dovuta all'attivazione di P2X3 è corretta, allora i pazienti tossiranno a dosi di ATP molto più basse rispetto ai volontari normali. Desideriamo valutare il valore dell'ATP e della sostanza correlata AMP e adenosina in un protocollo di provocazione della tosse. Lo studio della tosse prodotta da questi composti presenti in natura può permetterci di distinguere i pazienti con ipersensibilità alla tosse da quelli con tosse dovuta ad altre cause, e anche portare a una metodologia importante nel futuro sviluppo di farmaci

La maggiore comprensione del riflesso della tosse che questi studi porterebbero avrebbe importanti applicazioni cliniche che indicherebbero la strada verso nuove strade terapeutiche, oltre a migliorare la nostra comprensione fondamentale della genesi della tosse.