Inhalaatioyskähaasteen mekanismin tutkimus

Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että miedot hapot, kuten sitruuna-, viini- tai fosforihappo, tuottavat erittäin luotettavan yskähapon ja että näiden monimutkaisten yksittäisten happojen herkkyys korreloi tutkitussa populaatiossa, mikä johtaa yhteiseen vaikutusmekanismiin. Sitä vastoin ei ole olemassa mitään korrelaatio toisen yleisen yskän altistusmetodologian kanssa, kapsaisiini päättelee, että on olemassa ainakin kaksi erilaista mekanismia yskän tuottamiseen aerosolien avulla ihmisellä.

Viimeisten 10 vuoden aikana on osoitettu, että kapsaisiini vaikuttaa spesifisen ärsyttävän reseptorin avulla, joka tunnetaan nimellä TRPV1. Toinen reseptori, TRPA1, on löydetty hiljattain, ja olimme ensimmäinen ryhmä, joka osoitti, että tämän reseptorin agonistien hengittäminen kaneliuutteen (kanelimaldehydi) muodossa aiheuttaa ihmisessä yskää. TRPA1 on erittäin houkutteleva ehdokas yskän pääreseptoriksi, koska monet yleiset ärsyttävät aineet, kuten savu, hajuvedet ja muut voimakkaat hajut, joiden tiedetään aiheuttavan potilaiden yskää, aktivoivat sen.

Tutkijat ovat kloonaneet ihmisen TRP-reseptorit ja ilmentäneet niitä solulinjoissa. Tämä in vitro -työ on antanut meille mahdollisuuden tutkia TRP-reseptorien molekyylivaikutusta. Äskettäin tutkijat ja muut ovat osoittaneet, että heikot hapot voivat aktivoida TRPA1:tä, ei kuten aiemmin luultiin stimuloimalla solujen ulkopintaa vaan muuttamalla solunsisäistä pH:ta. Tämä selittäisi, miksi heikot ja ei-vahvat hapot tuottavat paremmin yskää, koska heikompia happoja (teknisesti korkeamman pKa:n omaavia happoja) on liuoksessa muodossa, joka pystyy läpäisemään solukalvon ja saamaan aikaan muutoksen solunsisäisessä pH-arvossa. puolestaan ​​aktivoi TRPA1:n solun sisältä.

Ensimmäisessä tutkimuksessa tutkijat haluavat yksinkertaisesti muuttaa yskää aiheuttavan sumutetun liuoksen pH:ta muuttamalla liuoksessa olevien suolojen tasapainoa, ja sitten suorittavat tavanomaiset yskän altistusprotokollat.

Toisessa tutkimuksessa tutkijat haluavat tutkia useiden tunnettujen TRPA1:n agonistien vaikutusta, joita käytetään yleisesti hajusteissa ja elintarvikkeissa, jotta voidaan ymmärtää näiden yhdisteiden tehokkuusjärjestys yskäysaineina. Tätä voidaan sitten verrata samojen yhdisteiden tehokkuuden järjestykseen aiheuttamaan solunsisäinen pH-muutos in vitro -soluviljelyjärjestelmissä hypoteesin vahvuuden testaamiseksi useilla eri agonisteilla.

Viimeaikainen tutkimus on osoittanut, että P2X3-nimisen hermosolujen ionikanavan salpaus voi vähentää dramaattisesti yskää. P2X3 reagoi aineelle adenosiinitrifosfaatti (ATP), jota on aiemmin käytetty yskän aiheuttajana ihmisellä. Jos hypoteesi, että potilailla havaittu yskän yliherkkyys johtuu P2X3:n aktivaatiosta, on oikea, potilaat yskivät paljon pienemmillä ATP-annoksilla kuin normaalit vapaaehtoiset. Haluamme arvioida ATP:n ja siihen liittyvän aineen AMP:n ja adenosiinin arvon yskän altistusprotokollassa. Näiden luonnossa esiintyvien yhdisteiden tuottaman yskän tutkiminen voi auttaa meitä erottamaan potilaat, joilla on yliherkkä yskä muista syistä johtuvista yskistä kärsivistä potilaista, ja johtaa myös menetelmään, joka on tärkeä tulevan lääkekehityksen kannalta.

Yskärefleksin paremmalla ymmärtämisellä, jonka nämä tutkimukset saataisiin, olisi tärkeitä kliinisiä sovelluksia, jotka osoittaisivat tietä uusille terapeuttisille keinoille sekä parantaisivat perusymmärrystämme yskän synnystä.