En undersøgelse af mekanismen ved indåndingshosteudfordring

Efterforskerne har tidligere vist, at milde syrer, såsom citronsyre, vinsyre eller fosforsyre producerer en yderst pålidelig hosteudfordring, og at følsomheden af ​​disse er komplekse individuelle syrer korrelerer inden for den undersøgte population, hvilket udleder en fælles virkningsmekanisme. I modsætning hertil er der ingen sammenhæng med den anden almindelige hosteudfordringsmetodologi, hvor capsaicin udleder, at der er mindst to forskellige mekanismer til at producere hoste med aerosoler hos mennesker.

I løbet af de sidste 10 år er det blevet fastslået, at capsaicin virker af en specifik irriterende receptor kendt som TRPV1. En anden receptor, TRPA1, er for nylig blevet opdaget, og vi var den første gruppe, der påviste, at inhalation af agonister af denne receptor i form af ekstrakten af ​​kanel (kanelmaldehyd) producerer hoste hos mennesker. TRPA1 er en meget attraktiv kandidat til hovedhostereceptoren, da den aktiveres af mange almindelige irriterende stoffer, såsom røg, parfume og andre stærke lugte, der vides at fremkalde hoste hos patienter.

Forskerne har klonet de humane TRP-receptorer og udtrykt dem i cellelinjer. Dette in vitro-arbejde har givet os mulighed for at undersøge TRP-receptorernes molekylære virkning. For nylig har efterforskerne og andre vist, at svage syrer kan aktivere TRPA1, ikke som tidligere antaget ved at stimulere den ydre overflade af cellerne, men ved at ændre den intracellulære pH. Dette ville forklare, hvorfor svage og ikke stærke syrer er bedre til at producere hoste, da svagere syrer (teknisk set dem med en højere pKa) findes i opløsning i en form, som er i stand til at krydse cellemembranen og bevirke en ændring i den intracellulære pH, som aktiverer igen TRPA1 inde fra cellen.

I den første undersøgelse ønsker efterforskerne ganske enkelt at ændre pH-værdien af ​​den forstøvede opløsning, der fremkalder hoste, ved at ændre saltebalancen i opløsningen og derefter udføre standard-hosteudfordringsprotokoller.

I en anden undersøgelse ønsker efterforskerne at undersøge virkningen af ​​en række kendte agonister af TRPA1, som er almindeligt anvendt i parfumer og fødevarer for at forstå rangordenen for styrken af ​​disse forbindelser som tussive midler. Dette kan derefter sammenlignes med rækkefølgen af ​​styrken af ​​de samme forbindelser til at forårsage intracellulær pH-ændring i in vitro cellekultursystemer for at teste styrken af ​​hypotesen over en række forskellige agonister.

Endelig har nyligt arbejde vist, at blokade af en neuronal ionkanal kendt som P2X3 dramatisk kan reducere hoste. P2X3 reagerer på stoffet adenosintrifosfat (ATP), som tidligere har været brugt som hosteudfordringsløsning hos mennesker. Hvis hypotesen om, at den hosteoverfølsomhed, der ses hos patienter, skyldes aktivering af P2X3, er korrekt, vil patienter hoste ved meget lavere doser af ATP end normale frivillige. Vi ønsker at vurdere værdien af ​​ATP og det relaterede stof AMP og adenosin i en hosteudfordringsprotokol. At studere hoste produceret af disse naturligt forekommende forbindelser kan give os mulighed for at skelne patienter med hosteoverfølsomhed fra dem med hoste på grund af andre årsager, og også føre til en metodologi, der er vigtig i fremtidig lægemiddeludvikling

Den større forståelse af hosterefleksen, som disse undersøgelser ville give, ville have vigtige kliniske anvendelser, der peger vejen til nye terapeutiske veje, samt forbedre vores grundlæggende forståelse af hostens tilblivelse.