Een onderzoek naar het mechanisme van inhalatiehoestuitdaging

De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat milde zuren, zoals citroenzuur, wijnsteenzuur of fosforzuur, een zeer betrouwbare hoestprovocatie veroorzaken en dat de gevoeligheid van deze complexe individuele zuren correleert binnen de bestudeerde populatie, wat een gemeenschappelijk werkingsmechanisme afleidt. Daarentegen is er geen correlatie met de andere gebruikelijke methodologie voor hoestuitdaging, waarbij capsaïcine concludeert dat er ten minste twee verschillende mechanismen zijn voor het produceren van hoest met aerosolen bij de mens.

In de afgelopen 10 jaar is vastgesteld dat capsaïcine werkt door een specifieke irriterende receptor die bekend staat als de TRPV1. Een tweede receptor, TRPA1, is onlangs ontdekt en wij waren de eerste groep die aantoonde dat inademing van agonisten van deze receptor in de vorm van het extract van kaneel (kaneelaldehyde) hoest veroorzaakt bij de mens. TRPA1 is een zeer aantrekkelijke kandidaat voor de belangrijkste hoestreceptor, omdat het wordt geactiveerd door veel voorkomende irriterende stoffen, zoals rook, parfums en andere sterke geuren waarvan bekend is dat ze hoesten bij patiënten veroorzaken.

De onderzoekers hebben de menselijke TRP-receptoren gekloond en tot expressie gebracht in cellijnen. Dit in vitro werk heeft ons in staat gesteld de moleculaire werking van de TRP-receptoren te onderzoeken. Onlangs hebben de onderzoekers en anderen aangetoond dat zwakke zuren TRPA1 kunnen activeren, niet zoals eerder werd gedacht door het externe oppervlak van de cellen te stimuleren, maar door de intracellulaire pH te veranderen. Dit zou verklaren waarom zwakke en niet-sterke zuren beter zijn in het produceren van hoest, aangezien zwakkere zuren (technisch gezien die met een hogere pKa) in oplossing bestaan ​​in een vorm die in staat is om het celmembraan te passeren en een verandering in de intracellulaire pH teweeg te brengen, die activeert op zijn beurt TRPA1 vanuit de cel.

In de eerste studie willen de onderzoekers eenvoudigweg de pH van de vernevelde oplossing die hoest veroorzaakt veranderen door de balans van de zouten in de oplossing te veranderen, en vervolgens standaard hoestprovocatieprotocollen uitvoeren.

In een tweede studie willen de onderzoekers het effect onderzoeken van een aantal bekende agonisten van TRPA1 die vaak worden gebruikt in parfums en voedingsmiddelen om de rangorde van potentie van deze verbindingen als hoestmiddelen te begrijpen. Dit kan vervolgens worden vergeleken met de rangorde van potentie van dezelfde verbindingen bij het veroorzaken van intracellulaire pH-verandering in in vitro celkweeksystemen, om de sterkte van de hypothese te testen over een verscheidenheid aan verschillende agonisten.

Ten slotte heeft recent werk aangetoond dat blokkade van een neuronaal ionenkanaal dat bekend staat als P2X3 hoest drastisch kan verminderen. P2X3 reageert op de stof adenosinetrifosfaat (ATP), die eerder werd gebruikt als hoestprikkeloplossing bij de mens. Als de hypothese dat de overgevoeligheid voor hoesten die bij patiënten wordt waargenomen het gevolg is van activering van P2X3, correct is, zullen patiënten hoesten bij veel lagere doses ATP dan normale vrijwilligers. We willen de waarde van ATP, en de verwante stof AMP en adenosine, beoordelen in een hoestprovocatieprotocol. Door de hoest te bestuderen die door deze natuurlijk voorkomende verbindingen wordt veroorzaakt, kunnen we patiënten met overgevoeligheid voor hoesten onderscheiden van patiënten met hoest door andere oorzaken, en ook leiden tot een methodologie die belangrijk is voor de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen.

Het grotere begrip van de hoestreflex dat deze onderzoeken zouden opleveren, zou belangrijke klinische toepassingen hebben die de weg wijzen naar nieuwe therapeutische wegen, evenals ons fundamentele begrip van het ontstaan ​​​​van hoest.