血液透析におけるリバロキサバンの用量設定

背景と根拠:

ビタミンKアンタゴニストは、薬理作用が予測できず、作用の開始と消失が遅く、頻繁なモニタリングと低分子量ヘパリン（LMWH）によるブリッジングが必要であり、過少および過剰治療のリスクが高いにもかかわらず、何十年もの間、標準的な抗凝固療法でした。 . 末期腎不全の患者さんは、基礎疾患が原因で出血のリスクが高くなります。 したがって、これらの患者では抗凝固薬を慎重に使用する必要があります。 さらに、ビタミン K 拮抗薬は、このすでに脆弱な集団の血管石灰化の発生にますます関与しています。 したがって、代替抗凝固剤の検索が保証されます。

リバロキサバンは、血栓塞栓症の予防と治療のために最近開発された第 Xa 因子 (FXa) 阻害剤です (1)。 リバロキサバンは、薬物動態の変動性がはるかに低く、食品や薬物との相互作用がほとんどないため、一貫した予測可能な抗凝固に貢献します。 そのため、定期的な監視は必要ありません。 リバロキサバンは、静脈血栓塞栓症の予防と治療 (2,3) および心房細動における脳卒中の予防 (4) に関する大規模な試験で、効果的かつ安全であることが示されています。

リバロキサバンは、濃度依存的に第 Xa 因子を阻害します。 定期的なモニタリングは必要ありませんが、その抗凝固効果の評価が望ましい臨床状況があります。 リバロキサバンは、プロトロンビン時間 (PT) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTTT) を濃度依存的に延長します。 ただし、延長の程度は使用する試薬の種類によって大きく異なります。 この変動は、秒単位で与えられた PT 値を国際的に正規化された比率値に変換することによって減らすことはできません。したがって、PT および活性化部分トロンボプラスチン時間は、リバロキサバンの薬力学的効果の測定には役立ちません。 抗第 Xa 因子活性もリバロキサバンの影響を受け、リバロキサバンの臨床効果を評価する最も信頼できる方法です (5)。

リバロキサバンの絶対バイオアベイラビリティは、最大血漿濃度 (Cmax) での 10 mg 用量で高く (80 % - 100 %) あります。 錠剤摂取後 2 ～ 4 時間で現れます。 食事と一緒に摂取しても、リバロキサバンの曲線下面積 (AUC) や Cmax には影響しません。 リバロキサバンの薬物動態は、1 日 1 回約 15 mg までほぼ直線的です。 ヒトの血漿タンパク質結合は約 92% から 95% と高く、主な結合成分は血清アルブミンです。 血漿タンパク結合が高いため、リバロキサバンは透析可能であるとは考えられていません。 しかし、血液透析患者における血漿タンパク質結合に関するデータはありません。 変化していないリバロキサバンは、ヒト血漿中で最も重要な化合物であり、循環中の主要代謝物や活性代謝物は存在しません。 全身クリアランスが約 10 l/h であるリバロキサバンは、低クリアランス薬に分類できます。 1 mg の用量を静脈内投与した後の排泄半減期は約 4.5 時間です。 10 mg の用量を経口投与すると、排泄は吸収速度が制限され、平均終末半減期は 7 ～ 11 時間になります (6,7)。

リバロキサバンには二重の除去モードがあります。 投与量の約 2/3 は肝臓で不活性代謝物に代謝され、その後半分は腎臓から排泄され、残りの半分は糞便経路によって排泄されます。 投与された用量の最後の 1/3 は、主に活性腎分泌を介して、尿中の未変化の活性物質として直接腎排泄されます (6,7)。 軽度（測定されたクレアチニンクリアランス [CreaCl] 50～80 ml/分）、中等度（CreaCl 30～49 ml/分）、および重度（CreaCl 15～29 ml/分）の腎障害を持つ個人では、リバロキサバンの血漿中濃度（AUC）は対照被験者と比較して、それぞれ 1.4 倍、1.5 倍、1.6 倍増加しましたが、最大血漿濃度は比較的影響を受けませんでした (8)。 薬力学的効果の対応する増加は、より顕著でした。 軽度、中等度、重度の腎障害を持つ個人では、健康なボランティアと比較して、第 Xa 因子活性の全体的な阻害がそれぞれ 1.5、1.9、2.0 倍増加しました。 PT の延長も同様に、それぞれ 1.3、2.2、2.4 倍増加しました (8)。 CreaCl < 15 ml/min の患者のデータはありません。 これらのデータに基づいて、腎不全患者の投与ガイドラインが発行されました。 軽度の腎障害（CreaCl 50～80ml/分）または中等度の腎障害（CreaCl 30～49ml/分）の患者では、用量調整は必要ありません。 重度の腎機能障害 (CreaCl 15 ～ 29 ml/分) の患者では、リバロキサバンは注意して使用する必要があります。 CreaCl < 15 ml/min の患者への使用は推奨されません (6,7)。

試験の目的 1) 血液透析患者におけるリバロキサバン 10 mg の AUC および Cmax を測定すること 2) 血液透析患者の凝固アッセイに対するリバロキサバン 10 mg の効果を評価すること:

• 抗Xaアッセイ
• プロトロンビンアッセイ 3) リバロキサバンの血漿レベルおよび抗 Xa レベルに対する 1 回の透析セッションの効果を評価すること 4) 血液透析患者におけるリバロキサバンの安全性と忍容性を評価すること

研究対象

1. 登録手順 研究プロトコルは、適格な患者と議論されます。 インフォームドコンセントを与える参加基準および除外基準を満たす参加センターで治療中のすべての患者が含まれます。
2. 参加予定人数 12名

3. 包含基準

   • 18歳以上
   • 署名済みのインフォームド コンセント
   • 即時の生命を脅かす状態のない慢性血液透析患者で、週に 3 回、少なくとも 3 か月間透析を受けている
   • 深部静脈血栓症の予防のために抗凝固療法が必要

4. 除外基準

   • >50 ml /日の残存利尿によって定義される残存腎機能
   • 既知の腸吸収不良
   • 経口薬を服用できない
   • 機械式心臓弁
   • リバロキサバンとの主要な相互作用を引き起こす共投薬を止めることができない（例： ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル)
   • 重度の肝機能障害 Child-Pug グレード C