Dosisbepaling van Rivaroxaban bij hemodialyse

Achtergrond en grondgedachte:

Vitamine K-antagonisten zijn al tientallen jaren de standaard antistollingsbehandeling, ondanks hun onvoorspelbare farmacologie en hun trage aanvang en einde van hun werking, waardoor frequente monitoring en overbrugging met laagmoleculaire heparines (LMWH) nodig is, wat resulteert in een aanzienlijk risico op onder- en overbehandeling . Patiënten met nierziekte in het eindstadium hebben een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van hun onderliggende ziekte. Daarom moeten anticoagulantia bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt. Bovendien zijn de vitamine K-antagonisten steeds meer betrokken bij de ontwikkeling van vasculaire calcificaties in deze toch al kwetsbare populatie. Een zoektocht naar alternatieve antistollingsmiddelen is daarom gerechtvaardigd.

Rivaroxaban is een recent ontwikkelde factor Xa (FXa)-remmer voor de preventie en behandeling van trombo-embolische aandoeningen (1). Rivaroxaban heeft een veel lagere farmacokinetische variabiliteit en weinig interactie met voedsel en medicijnen, wat bijdraagt ​​aan consistente en voorspelbare antistolling. Hierdoor is routinematig toezicht niet vereist. Rivaroxaban is effectief en veilig gebleken in grote onderzoeken naar de preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie (2,3) en de preventie van beroerte bij atriumfibrilleren (4).

Rivaroxaban remt factor Xa op een concentratieafhankelijke manier. Hoewel routinecontrole niet vereist is, zijn er klinische situaties waarin een evaluatie van het antistollingseffect gewenst is. Rivaroxaban verlengt de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTTT) op een concentratieafhankelijke manier. De mate van verlenging varieert echter aanzienlijk met het type reagens dat wordt gebruikt. Deze variatie kan niet worden verminderd door conversie van PT-waarden gegeven in seconden naar internationaal genormaliseerde verhoudingswaarden; daarom zijn PT en geactiveerde partiële tromboplastinetijd niet bruikbaar voor het meten van de farmacodynamische effecten van rivaroxaban. Anti-factor Xa-activiteit wordt ook beïnvloed door rivaroxaban en is de meest betrouwbare methode om het klinische effect van rivaroxaban te evalueren (5).

De absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban is hoog (80 % - 100 %) voor de dosis van 10 mg, met maximale plasmaconcentratie (Cmax). verschijnt 2 - 4 uur na inname van de tablet. Inname met voedsel heeft geen invloed op de oppervlakte onder de curve (AUC) of Cmax van rivaroxaban. De farmacokinetiek van rivaroxaban is ongeveer lineair tot ongeveer 15 mg eenmaal daags. De plasma-eiwitbinding bij mensen is hoog met ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de belangrijkste bindende component is. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten wordt niet verwacht dat rivaroxaban dialyseerbaar is. Er zijn echter geen gegevens over plasma-eiwitbinding bij hemodialysepatiënten. Onveranderd rivaroxaban is de belangrijkste verbinding in menselijk plasma en er zijn geen belangrijke of actieve circulerende metabolieten aanwezig. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/uur kan rivaroxaban worden geclassificeerd als een geneesmiddel met een lage klaring. Na intraveneuze toediening van een dosis van 1 mg is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening van een dosis van 10 mg wordt de eliminatie beperkt door de absorptiesnelheid met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 7 tot 11 uur (6,7).

Rivaroxaban heeft een dubbele eliminatiewijze. Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis wordt in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten, waarbij de helft via de nieren en de andere helft via de feces wordt uitgescheiden. Het laatste 1/3 van de toegediende dosis wordt rechtstreeks via de nieren uitgescheiden als onveranderde werkzame stof in de urine, voornamelijk via actieve nieruitscheiding (6,7). Bij personen met lichte (gemeten creatinineklaring [CreaCl] 50-80 ml/min), matige (CreaCl 30-49 ml/min) en ernstige (CreaCl 15-29 ml/min) nierfunctiestoornis waren de plasmaconcentraties (AUC) van rivaroxaban respectievelijk 1,4-, 1,5- en 1,6-voudig verhoogd in vergelijking met controlepersonen, terwijl de maximale plasmaconcentratie relatief onaangetast was (8). Overeenkomstige toenames in farmacodynamische effecten waren meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de totale remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5, 1,9 en 2,0 in vergelijking met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT werd op vergelijkbare wijze verhoogd met respectievelijk een factor 1,3, 2,2 en 2,4 (8). Er zijn geen gegevens over patiënten met CreaCl < 15 ml/min. Op basis van deze gegevens zijn doseringsrichtlijnen voor patiënten met nierfalen opgesteld. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (CreaCl 50-80 ml/min) of een matige nierfunctiestoornis (CreaCl 30-49 ml/min). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CreaCl 15-29 ml/min) moet rivaroxaban met voorzichtigheid worden gebruikt. Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Onderzoeksdoelstellingen 1) Om de AUC en Cmax van 10 mg rivaroxaban bij hemodialysepatiënten te meten 2) Om het effect van 10 mg rivaroxaban op stollingstesten bij hemodialysepatiënten te beoordelen:

• anti-Xa-test
• protrombine-assay 3) Om het effect van een enkele dialysesessie op plasmaspiegels van rivaroxaban en op anti-Xa-spiegels te beoordelen 4) Om de veiligheid en verdraagbaarheid van rivaroxaban bij hemodialysepatiënten te beoordelen

Bestudeer onderwerpen

1. Aanmeldingsprocedure Het onderzoeksprotocol zal worden besproken met in aanmerking komende patiënten. Alle patiënten onder behandeling in de deelnemende centra die voldoen aan de in- en exclusiecriteria die geïnformeerde toestemming geven, worden geïncludeerd.
2. Gepland aantal deelnemers 12 patiënten

3. Inclusiecriteria

   • leeftijd ≥18 jaar
   • ondertekende geïnformeerde toestemming
   • chronische hemodialysepatiënten zonder directe levensbedreigende aandoeningen, driemaal per week gedialyseerd gedurende ten minste drie maanden
   • die antistolling nodig hebben om diepe veneuze trombose te voorkomen

4. Uitsluitingscriteria

   • resterende nierfunctie, zoals gedefinieerd door een resterende diurese van >50 ml/dag
   • bekende intestinale malabsorptie
   • onvermogen om orale medicatie in te nemen
   • mechanische hartklep
   • onvermogen om co-medicatie te stoppen die belangrijke interacties veroorzaakt met rivaroxaban (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir)
   • ernstige leverfunctiestoornis Child-Pugh graad C