Określanie dawki rywaroksabanu w hemodializie

Tło i uzasadnienie:

Antagoniści witaminy K są od dziesięcioleci standardowym leczeniem przeciwzakrzepowym, pomimo ich nieprzewidywalnej farmakologii oraz powolnego początku i końca działania, co wymaga częstego monitorowania i łączenia z heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), co skutkuje znacznym ryzykiem niedostatecznego lub nadmiernego leczenia . Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia z powodu choroby podstawowej. Dlatego leki przeciwzakrzepowe należy stosować ostrożnie u tych pacjentów. Ponadto antagoniści witaminy K są coraz bardziej zaangażowani w rozwój zwapnień naczyniowych w tej już wrażliwej populacji. Poszukiwanie alternatywnych antykoagulantów jest zatem uzasadnione.

Rywaroksaban jest niedawno opracowanym inhibitorem czynnika Xa (FXa) do zapobiegania i leczenia choroby zakrzepowo-zatorowej (1). Rywaroksaban charakteryzuje się znacznie mniejszą zmiennością farmakokinetyczną i niewielkimi interakcjami z pokarmem i lekami, co przyczynia się do spójnego i przewidywalnego działania przeciwzakrzepowego. W konsekwencji rutynowe monitorowanie nie jest wymagane. Skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu wykazano w dużych badaniach dotyczących zapobiegania i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (2,3) oraz zapobiegania udarowi w migotaniu przedsionków (4).

Rywaroksaban hamuje czynnik Xa w sposób zależny od stężenia. Chociaż rutynowe monitorowanie nie jest wymagane, istnieją sytuacje kliniczne, w których pożądana jest ocena jego działania przeciwzakrzepowego. Rywaroksaban wydłuża czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTTT) w sposób zależny od stężenia. Jednak stopień wydłużenia różni się znacznie w zależności od rodzaju użytego odczynnika. Tej zmienności nie można zmniejszyć przez konwersję wartości PT podanych w sekundach na międzynarodowe wartości współczynnika znormalizowanego; dlatego PT i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji nie są przydatne do pomiaru działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Na aktywność anty-czynnik Xa wpływa również rywaroksaban i jest to najbardziej wiarygodna metoda oceny efektu klinicznego rywaroksabanu (5).

Bezwzględna biodostępność rywaroksabanu jest wysoka (80% - 100%) dla dawki 10 mg, przy maksymalnym stężeniu w osoczu (Cmax). pojawiające się 2-4 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z pokarmem nie wpływa na pole pod krzywą (AUC) ani Cmax rywaroksabanu. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest w przybliżeniu liniowa do dawki około 15 mg raz na dobę. Wiązanie z białkami osocza u ludzi jest wysokie i wynosi od około 92% do 95%, przy czym albumina surowicy jest głównym składnikiem wiążącym. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza nie oczekuje się, aby rywaroksaban ulegał dializie. Brak jest jednak danych dotyczących wiązania z białkami osocza u pacjentów poddawanych hemodializie. Niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem występującym w ludzkim osoczu i nie zawiera żadnych głównych ani aktywnych krążących metabolitów. Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 10 l/h rywaroksaban można sklasyfikować jako lek o niskim klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu dawki 10 mg eliminacja staje się ograniczona szybkością wchłaniania ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 7 do 11 godzin (6,7).

Rywaroksaban ma podwójny sposób eliminacji. Około 2/3 podanej dawki jest metabolizowane do nieaktywnych metabolitów w wątrobie, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Końcowa 1/3 podanej dawki ulega bezpośredniemu wydaleniu przez nerki w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe (6,7). U osób z łagodnymi (zmierzony klirens kreatyniny [CreaCl] 50-80 ml/min), umiarkowanymi (CreaCl 30-49 ml/min) i ciężkimi (CreaCl 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były wzrosło odpowiednio 1,4-, 1,5- i 1,6-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy maksymalne stężenie w osoczu pozostało względnie niezmienione (8). Odpowiednie zwiększenie efektów farmakodynamicznych było bardziej wyraźne. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek całkowite hamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5, 1,9 i 2,0 razy większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami; wydłużenie PT było podobnie zwiększone odpowiednio o współczynnik 1,3, 2,2 i 2,4 (8). Brak danych dotyczących pacjentów z CreaCl < 15 ml/min. Na podstawie tych danych opracowano wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CreaCl 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CreaCl 30-49 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CreaCl 15-29 ml/min) rywaroksaban należy stosować ostrożnie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Cele badania 1) Pomiar AUC i Cmax 10 mg rywaroksabanu u pacjentów hemodializowanych 2) Ocena wpływu 10 mg rywaroksabanu na testy krzepnięcia u pacjentów hemodializowanych:

• test anty-Xa
• oznaczanie protrombiny 3) Ocena wpływu pojedynczej dializy na stężenie rywaroksabanu w osoczu i stężenie anty-Xa 4) Ocena bezpieczeństwa i tolerancji rywaroksabanu u pacjentów hemodializowanych

Przedmioty studiów

1. Procedura włączenia Protokół badania zostanie omówiony z kwalifikującymi się pacjentami. Uwzględnieni zostaną wszyscy pacjenci leczeni w uczestniczących ośrodkach, którzy spełniają kryteria włączenia i wykluczenia, wyrażając świadomą zgodę.
2. Planowana liczba uczestników 12 pacjentów

3. Kryteria przyjęcia

   • wiek ≥18 lat
   • podpisana świadoma zgoda
   • chorzy przewlekle hemodializowani bez stanów bezpośredniego zagrożenia życia, dializowani 3 razy w tygodniu przez co najmniej 3 miesiące
   • wymagających leczenia przeciwzakrzepowego w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich

4. Kryteria wyłączenia

   • resztkowa czynność nerek, określona jako diureza resztkowa >50 ml/dobę
   • znane zaburzenie wchłaniania jelitowego
   • niemożność przyjmowania leków doustnych
   • mechaniczna zastawka serca
   • niemożność przerwania jednoczesnego stosowania leku, który powoduje poważne interakcje z rywaroksabanem (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, rytonawir)
   • ciężka dysfunkcja wątroby stopnia C wg skali Child-Pugh