Подбор дозы ривароксабана при гемодиализе

Предыстория и обоснование:

Антагонисты витамина К были стандартным антикоагулянтным лечением в течение десятилетий, несмотря на их непредсказуемую фармакологию и их медленное начало и прекращение действия, требующие частого мониторинга и сочетания с низкомолекулярными гепаринами (НМГ), что приводит к значительному риску недостаточного или чрезмерного лечения. . Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности имеют повышенный риск кровотечения из-за основного заболевания. Поэтому антикоагулянты следует применять с осторожностью у таких пациентов. Кроме того, антагонисты витамина К все чаще участвуют в развитии кальцификации сосудов у этой и без того уязвимой группы населения. Поэтому поиск альтернативных антикоагулянтов является оправданным.

Ривароксабан — недавно разработанный ингибитор фактора Ха (FXa) для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний (1). У ривароксабана гораздо более низкая фармакокинетическая изменчивость и малое взаимодействие с пищевыми продуктами и лекарствами, что способствует стабильному и предсказуемому антикоагулянтному эффекту. Как следствие, рутинный мониторинг не требуется. Ривароксабан показал свою эффективность и безопасность в крупных исследованиях по профилактике и лечению венозной тромбоэмболии (2,3) и профилактике инсульта при мерцательной аритмии (4).

Ривароксабан ингибирует фактор Ха зависимым от концентрации образом. Несмотря на то, что рутинный мониторинг не требуется, существуют клинические ситуации, в которых желательна оценка его антикоагулянтного эффекта. Ривароксабан удлиняет протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в зависимости от концентрации. Однако степень пролонгации значительно варьируется в зависимости от типа используемого реагента. Это изменение не может быть уменьшено путем преобразования значений PT, выраженных в секундах, в международные нормализованные значения отношения; поэтому ПВ и активированное частичное тромбопластиновое время непригодны для измерения фармакодинамических эффектов ривароксабана. Активность анти-фактора Ха также зависит от ривароксабана и является наиболее надежным методом оценки клинического эффекта ривароксабана (5).

Абсолютная биодоступность ривароксабана высока (80–100 %) для дозы 10 мг с максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax). появляются через 2-4 часа после приема таблетки. Прием пищи не влияет на площадь под кривой ривароксабана (AUC) или Cmax. Фармакокинетика ривароксабана приблизительно линейна вплоть до 15 мг один раз в сутки. Связывание с белками плазмы у человека высокое, примерно от 92% до 95%, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим компонентом. Ожидается, что из-за высокой степени связывания с белками плазмы ривароксабан не поддается диализу. Однако нет данных о связывании с белками плазмы у пациентов, находящихся на гемодиализе. Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в плазме человека, при этом отсутствуют основные или активные циркулирующие метаболиты. При системном клиренсе около 10 л/ч ривароксабан можно отнести к препаратам с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема дозы 10 мг скорость выведения становится ограниченной со средним конечным периодом полувыведения от 7 до 11 часов (6,7).

Ривароксабан имеет двойной способ выведения. Приблизительно 2/3 введенной дозы метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, при этом половина выводится почками, а другая половина выводится с калом. Последняя 1/3 введенной дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного активного вещества с мочой, в основном за счет активной почечной секреции (6,7). У лиц с легкой (измеренный клиренс креатинина [CreaCl] 50–80 мл/мин), умеренной (CreaCl 30–49 мл/мин) и тяжелой (CreaCl 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были ниже. увеличился в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно по сравнению с контрольной группой, в то время как максимальная концентрация в плазме практически не изменилась (8). Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У лиц с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени общее угнетение активности фактора Ха было увеличено в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; пролонгация PT также увеличилась в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно (8). Нет данных у пациентов с CreaCl < 15 мл/мин. На основании этих данных были выпущены рекомендации по дозированию для пациентов с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (CreaCl 50–80 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (CreaCl 30–49 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CreaCl 15–29 мл/мин) ривароксабан следует применять с осторожностью. Использование не рекомендуется у пациентов с CreaCl < 15 мл/мин (6,7).

Цели исследования 1) Измерить AUC и Cmax ривароксабана в дозе 10 мг у пациентов, находящихся на гемодиализе. 2) Оценить влияние ривароксабана в дозе 10 мг на показатели коагуляции у пациентов, находящихся на гемодиализе:

• анализ анти-Ха
• анализ протромбина 3) Для оценки влияния одного сеанса диализа на уровни ривароксабана в плазме и на уровни анти-Ха 4) Для оценки безопасности и переносимости ривароксабана у пациентов, находящихся на гемодиализе

Предметы изучения

1. Процедура регистрации Протокол исследования будет обсуждаться с подходящими пациентами. Будут включены все пациенты, проходящие лечение в участвующих центрах, которые соответствуют критериям включения и исключения, которые дают информированное согласие.
2. Планируемое количество участников 12 пациентов

3. Критерии включения

   • возраст ≥18 лет
   • подписанное информированное согласие
   • пациенты с хроническим гемодиализом без непосредственных угрожающих жизни состояний, находящиеся на диализе три раза в неделю в течение не менее трех месяцев
   • необходимость антикоагулянтной терапии для профилактики тромбоза глубоких вен

4. Критерий исключения

   • остаточная функция почек, определяемая остаточным диурезом >50 мл/сут.
   • известная кишечная мальабсорбция
   • неспособность принимать пероральные препараты
   • механический сердечный клапан
   • невозможность прекращения приема сопутствующих препаратов, вызывающих серьезные взаимодействия с ривароксабаном (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир)
   • тяжелая дисфункция печени, класс С по Чайлд-Пью