Rivaroksabaanin annoksen löytäminen hemodialyysissä

Tausta ja perustelut:

K-vitamiiniantagonistit ovat olleet tavanomainen antikoagulanttihoito vuosikymmeniä, huolimatta niiden arvaamattomasta farmakologiasta ja niiden hitaasta vaikutuksen alkamisesta ja alkamisesta, mikä vaatii jatkuvaa seurantaa ja yhdistämistä pienimolekyylisten hepariinien (LMWH) kanssa, mikä johtaa huomattavaan ali- ja ylihoidon riskiin. . Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, on lisääntynyt verenvuodon riski perussairauden vuoksi. Siksi antikoagulantteja on käytettävä varoen näillä potilailla. Lisäksi K-vitamiiniantagonistit ovat yhä enemmän osallisina verisuonten kalkkeutumien kehittymisessä tässä jo ennestään haavoittuvaisessa populaatiossa. Siksi vaihtoehtoisten antikoagulanttien etsiminen on perusteltua.

Rivaroksabaani on hiljattain kehitetty tekijä Xa:n (FXa) estäjä tromboembolisten sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon (1). Rivaroksabaanilla on paljon pienempi farmakokineettinen vaihtelu ja vähän yhteisvaikutuksia ruoan ja lääkkeiden kanssa, mikä edistää johdonmukaista ja ennustettavaa antikoagulaatiota. Tämän seurauksena rutiinitarkkailu ei ole tarpeen. Rivaroksabaanin on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen suurissa tutkimuksissa laskimotromboembolian ehkäisystä ja hoidosta (2, 3) ja aivohalvauksen ehkäisystä eteisvärinässä (4).

Rivaroksabaani estää tekijää Xa pitoisuudesta riippuvaisella tavalla. Vaikka rutiininomaista seurantaa ei vaadita, on kliinisiä tilanteita, joissa sen antikoagulanttivaikutuksen arviointi on toivottavaa. Rivaroksabaani pidentää protrombiiniaikaa (PT) ja aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa (aPTTT) pitoisuudesta riippuvaisella tavalla. Pidentymisen laajuus vaihtelee kuitenkin huomattavasti käytetyn reagenssityypin mukaan. Tätä vaihtelua ei voida vähentää muuttamalla sekunneissa annetut PT-arvot kansainvälisiksi normalisoiduiksi suhdearvoiksi; siksi PT ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika eivät ole käyttökelpoisia rivaroksabaanin farmakodynaamisten vaikutusten mittaamisessa. Rivaroksabaani vaikuttaa myös anti-Xa-aktiivisuuteen, ja se on luotettavin menetelmä rivaroksabaanin kliinisen vaikutuksen arvioimiseksi (5).

Rivaroksabaanin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on korkea (80 % - 100 %) 10 mg:n annoksella ja suurin plasmapitoisuus (Cmax). ilmaantuu 2-4 tuntia tabletin ottamisen jälkeen. Ruoan kanssa ottaminen ei vaikuta rivaroksabaanin käyrän alle (AUC) tai Cmax:iin. Rivaroksabaanin farmakokinetiikka on suunnilleen lineaarinen aina noin 15 mg:aan asti vuorokaudessa. Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuminen on voimakasta, noin 92-95 %, ja seerumin albumiini on tärkein sitoutumiskomponentti. Suuren plasman proteiineihin sitoutumisen vuoksi rivaroksabaanin ei odoteta olevan dialysoitavissa. Ei kuitenkaan ole tietoja plasman proteiineihin sitoutumisesta hemodialyysipotilailla. Muuttumaton rivaroksabaani on tärkein yhdiste ihmisen plasmassa, eikä siinä ole merkittäviä tai aktiivisia verenkierrossa olevia metaboliitteja. Kun rivaroksabaani systeeminen puhdistuma on noin 10 l/h, se voidaan luokitella matalan puhdistuman lääkkeeksi. Suonensisäisen 1 mg:n annoksen jälkeen eliminaation puoliintumisaika on noin 4,5 tuntia. Suun kautta annetun 10 mg:n annoksen jälkeen eliminaatiosta tulee rajallinen, ja keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on 7–11 tuntia (6,7).

Rivaroksabaanilla on kaksi eliminaatiotapaa. Noin 2/3 annetusta annoksesta metaboloituu maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, joista puolet eliminoituu munuaisten kautta ja toinen puoli ulosteen kautta. Viimeinen 1/3 annetusta annoksesta erittyy suoraan munuaisten kautta muuttumattomana vaikuttavana aineena virtsaan, pääasiassa aktiivisen munuaiserityksen kautta (6,7). Henkilöillä, joilla oli lievä (mitattu kreatiniinipuhdistuma [CreaCl] 50-80 ml/min), keskivaikea (CreaCl 30-49 ml/min) ja vaikea (CreaCl 15-29 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, plasman rivaroksabaanipitoisuudet (AUC) olivat nousi 1,4-, 1,5- ja 1,6-kertaiseksi verrokkihenkilöihin verrattuna, kun taas plasman maksimipitoisuus ei muuttunut suhteellisen (8). Vastaavat lisääntymiset farmakodynaamisissa vaikutuksissa olivat selvempiä. Henkilöillä, joilla oli lievä, keskivaikea ja vaikea munuaisten vajaatoiminta, tekijä Xa:n aktiivisuuden yleinen estyminen lisääntyi kertoimella 1,5, 1,9 ja 2,0 verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. PT-ajan piteneminen lisääntyi vastaavasti kertoimella 1,3, 2,2 ja 2,4 (8). Tietoja potilaista, joiden CreaCl < 15 ml/min, ei ole. Näiden tietojen perusteella on annettu annostusohjeet potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (CreaCl 50-80 ml/min) tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CreaCl 30-49 ml/min). Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CreaCl 15-29 ml/min), rivaroksabaania tulee käyttää varoen. Käyttöä ei suositella potilaille, joiden CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Tutkimuksen tavoitteet 1) Mittaa 10 mg:n rivaroksabaanin AUC ja Cmax hemodialyysipotilailla 2) Arvioida 10 mg:n rivaroksabaania vaikutusta hemodialyysipotilaiden hyytymismäärityksiin:

• anti-Xa-määritys
• protrombiinimääritys 3) Arvioida yhden dialyysijakson vaikutus plasman rivaroksabaanipitoisuuksiin ja anti-Xa-tasoihin. 4) Arvioida rivaroksabaanin turvallisuutta ja siedettävyyttä hemodialyysipotilailla

Opiskeluaineita

1. Ilmoittautumismenettely Tutkimusprotokollasta keskustellaan kelvollisten potilaiden kanssa. Mukaan otetaan kaikki osallistuvissa keskuksissa hoidossa olevat potilaat, jotka täyttävät tietoisen suostumuksen antavat sisään- ja poissulkemiskriteerit.
2. Suunniteltu osallistujamäärä 12 potilasta

3. Sisällyttämiskriteerit

   • ikä ≥18 vuotta
   • allekirjoitettu tietoinen suostumus
   • krooniset hemodialyysipotilaat, joilla ei ole välittömiä hengenvaarallisia sairauksia, dialyysi kolme kertaa viikossa vähintään kolmen kuukauden ajan
   • jotka vaativat antikoagulaatiota syvän laskimotromboosin ehkäisemiseksi

4. Poissulkemiskriteerit

   • jäännösmunuaisten toiminta, joka määritellään jäännösdiureesilla > 50 ml/vrk
   • tunnettu suoliston imeytymishäiriö
   • kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
   • mekaaninen sydänläppä
   • kyvyttömyys lopettaa samanaikainen lääkitys, joka aiheuttaa merkittäviä yhteisvaikutuksia rivaroksabaanin kanssa (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, ritonaviiri)
   • vakava maksan vajaatoiminta Child-Pugh-aste C