Dosagem de Rivaroxabana em Hemodiálise

Antecedentes e Justificativa:

Os antagonistas da vitamina K têm sido o tratamento anticoagulante padrão há décadas, apesar de sua farmacologia imprevisível e seu lento início e término de ação, exigindo monitoramento frequente e ponte com heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e resultando em um risco substancial de sub e supertratamento . Pacientes com doença renal em estágio terminal têm um risco aumentado de sangramento devido à doença subjacente. Portanto, anticoagulantes devem ser usados ​​com cautela nesses pacientes. Além disso, os antagonistas da vitamina K estão cada vez mais implicados no desenvolvimento de calcificações vasculares nesta população já vulnerável. Uma busca por anticoagulantes alternativos é, portanto, justificada.

A rivaroxabana é um inibidor do fator Xa (FXa) recentemente desenvolvido para a prevenção e tratamento da doença tromboembólica (1). A rivaroxabana tem uma variabilidade farmacocinética muito menor e pouca interação com alimentos e medicamentos, contribuindo para uma anticoagulação consistente e previsível. Como consequência, o monitoramento de rotina não é necessário. A rivaroxabana demonstrou ser eficaz e segura em grandes estudos sobre a prevenção e tratamento de tromboembolismo venoso (2,3) e prevenção de acidente vascular cerebral na fibrilação atrial (4).

A rivaroxabana inibe o fator Xa de maneira dependente da concentração. Embora não seja necessária a monitorização de rotina, existem situações clínicas em que é desejável a avaliação do seu efeito anticoagulante. A rivaroxabana prolonga o tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTTT) de maneira dependente da concentração. No entanto, a extensão do prolongamento varia consideravelmente com o tipo de reagente utilizado. Esta variação não pode ser reduzida pela conversão dos valores de PT dados em segundos para valores de razão normalizados internacionalmente; portanto, o TP e o tempo de tromboplastina parcial ativada não são úteis para medir os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana. A atividade antifator Xa também é influenciada pela rivaroxabana e é o método mais confiável para avaliar o efeito clínico da rivaroxabana (5).

A biodisponibilidade absoluta do rivaroxabano é elevada (80 % - 100 %) para a dose de 10 mg, com concentração plasmática máxima (Cmax). aparecendo 2 - 4 horas após a ingestão do comprimido. A ingestão com alimentos não afeta a área sob a curva de rivaroxabana (AUC) ou Cmax. A farmacocinética da rivaroxabana é aproximadamente linear até cerca de 15 mg uma vez ao dia. A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta em aproximadamente 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se prevê que o rivaroxabano seja dialisável. Não há, entretanto, dados sobre a ligação às proteínas plasmáticas em pacientes em hemodiálise. A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, sem a presença de metabólitos circulantes importantes ou ativos. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 l/h, a rivaroxabana pode ser classificada como uma droga de baixa depuração. Após administração intravenosa de uma dose de 1 mg, a meia-vida de eliminação é de cerca de 4,5 horas. Após a administração oral de uma dose de 10 mg, a taxa de absorção torna-se limitada com meias-vidas terminais médias de 7 a 11 horas (6,7).

A rivaroxabana tem um modo duplo de eliminação. Aproximadamente 2/3 da dose administrada é metabolizada em metabólitos inativos no fígado, sendo metade eliminada por via renal e a outra metade eliminada por via fecal. O 1/3 final da dose administrada sofre excreção renal direta como substância ativa inalterada na urina, principalmente via secreção renal ativa (6,7). Em indivíduos com insuficiência renal leve (medida depuração da creatinina [CreaCl] 50-80 ml/min), moderada (CreaCl 30-49 ml/min) e grave (CreaCl 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram aumentou 1,4, 1,5 e 1,6 vezes, respectivamente, em comparação com indivíduos de controle, enquanto a concentração plasmática máxima foi relativamente inalterada (8). Os aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados. Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada e grave, a inibição geral da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5, 1,9 e 2,0, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis; o prolongamento do PT aumentou de forma semelhante por um fator de 1,3, 2,2 e 2,4, respectivamente (8). Não há dados em pacientes com CreaCl < 15 ml/min. Com base nesses dados, foram publicadas diretrizes de dosagem para pacientes com insuficiência renal. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve (CreaCl 50-80 ml/min) ou insuficiência renal moderada (CreaCl 30-49 ml/min). Em pacientes com insuficiência renal grave (CreaCl 15-29 ml/min), a rivaroxabana deve ser usada com cautela. O uso não é recomendado em pacientes com CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Objetivos do estudo 1) Medir a AUC e Cmax de 10 mg de rivaroxabana em pacientes em hemodiálise 2) Avaliar o efeito de 10 mg de rivaroxabana nos ensaios de coagulação em pacientes em hemodiálise:

• ensaio anti-Xa
• ensaio de protrombina 3) Avaliar o efeito de uma única sessão de diálise nos níveis plasmáticos de rivaroxabana e nos níveis de anti-Xa 4) Avaliar a segurança e tolerabilidade de rivaroxabana em pacientes em hemodiálise

assuntos de estudo

1. Procedimento de inscrição O protocolo do estudo será discutido com os pacientes elegíveis. Todos os pacientes em tratamento nos centros participantes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão que dão consentimento informado serão incluídos.
2. Número planejado de participantes 12 pacientes

3. Critério de inclusão

   • idade ≥18 anos
   • consentimento informado assinado
   • pacientes crônicos em hemodiálise sem condições de risco imediato à vida, dialisados ​​três vezes por semana por pelo menos três meses
   • necessitando de anticoagulação para a prevenção de trombose venosa profunda

4. Critério de exclusão

   • função renal residual, definida por uma diurese residual >50 ml/dia
   • má absorção intestinal conhecida
   • incapacidade de tomar medicação oral
   • válvula cardíaca mecânica
   • incapacidade de interromper a co-medicação que causa interações importantes com rivaroxabana (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir)
   • disfunção hepática grave Child-Pugh grau C