Dosisfindung von Rivaroxaban bei der Hämodialyse

Hintergrund und Begründung:

Vitamin-K-Antagonisten sind trotz ihrer unvorhersehbaren Pharmakologie und ihres langsamen Einsetzens und Abklingens der Wirkung seit Jahrzehnten die Standardbehandlung mit Antikoagulanzien, die eine häufige Überwachung und Überbrückung mit niedermolekularen Heparinen (LMWH) erfordern und zu einem erheblichen Risiko einer Unter- und Überbehandlung führen . Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium haben aufgrund ihrer Grunderkrankung ein erhöhtes Blutungsrisiko. Daher müssen Antikoagulanzien bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Darüber hinaus sind die Vitamin-K-Antagonisten zunehmend an der Entstehung von Gefäßverkalkungen in dieser ohnehin gefährdeten Population beteiligt. Eine Suche nach alternativen Antikoagulanzien ist daher gerechtfertigt.

Rivaroxaban ist ein kürzlich entwickelter Faktor Xa (FXa)-Hemmer zur Vorbeugung und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen (1). Rivaroxaban hat eine viel geringere pharmakokinetische Variabilität und geringe Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Arzneimitteln, was zu einer konsistenten und vorhersagbaren Antikoagulation beiträgt. Eine routinemäßige Überwachung ist daher nicht erforderlich. Rivaroxaban hat sich in großen Studien zur Prävention und Behandlung von venösen Thromboembolien (2,3) und zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (4) als wirksam und sicher erwiesen.

Rivaroxaban hemmt Faktor Xa konzentrationsabhängig. Auch wenn keine routinemäßige Überwachung erforderlich ist, gibt es klinische Situationen, in denen eine Bewertung der gerinnungshemmenden Wirkung wünschenswert ist. Rivaroxaban verlängert konzentrationsabhängig die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTTT). Das Ausmaß der Verlängerung variiert jedoch beträchtlich mit der Art des verwendeten Reagens. Diese Schwankung kann nicht durch Umrechnung von in Sekunden angegebenen PT-Werten in international normalisierte Verhältniswerte verringert werden; daher sind PT und aktivierte partielle Thromboplastinzeit zur Messung der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban nicht geeignet. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität wird auch durch Rivaroxaban beeinflusst und ist die zuverlässigste Methode zur Bewertung der klinischen Wirkung von Rivaroxaban (5).

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban ist hoch (80 % – 100 %) für die 10-mg-Dosis bei maximaler Plasmakonzentration (Cmax). erscheinen 2 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme. Die Einnahme mit Nahrung hat keinen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) oder Cmax von Rivaroxaban. Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis zu etwa 15 mg einmal täglich ungefähr linear. Die Plasmaproteinbindung beim Menschen ist mit etwa 92 % bis 95 % hoch, wobei Serumalbumin die Hauptbindungskomponente ist. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist Rivaroxaban voraussichtlich nicht dialysierbar. Es liegen jedoch keine Daten zur Plasmaproteinbindung bei Hämodialysepatienten vor. Unverändertes Rivaroxaban ist die wichtigste Verbindung im menschlichen Plasma, wobei keine wichtigen oder aktiven zirkulierenden Metaboliten vorhanden sind. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban als Low-Clearance-Medikament einzustufen. Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe einer 10-mg-Dosis wird die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt mit mittleren terminalen Halbwertszeiten von 7 bis 11 Stunden (6,7).

Rivaroxaban hat einen dualen Eliminationsmodus. Ungefähr 2/3 der verabreichten Dosis werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, wobei die Hälfte dann renal und die andere Hälfte fäkal ausgeschieden wird. Das letzte 1/3 der verabreichten Dosis wird als unveränderter Wirkstoff direkt über die Nieren ausgeschieden, hauptsächlich über die aktive Nierensekretion (6,7). Bei Personen mit leichter (gemessene Kreatinin-Clearance [CreaCl] 50–80 ml/min), mäßiger (CreaCl 30–49 ml/min) und schwerer (CreaCl 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban im Vergleich zu Kontrollpersonen um das 1,4-, 1,5- bzw. 1,6-fache erhöht, während die maximale Plasmakonzentration relativ unbeeinflusst blieb (8). Entsprechende Zunahmen der pharmakodynamischen Wirkungen waren ausgeprägter. Bei Personen mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht; die PT-Verlängerung war ebenfalls um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4 erhöht (8). Es liegen keine Daten bei Patienten mit CreaCl < 15 ml/min vor. Basierend auf diesen Daten wurden Dosierungsrichtlinien für Patienten mit Nierenversagen herausgegeben. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CreaCl 50-80 ml/min) oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (CreaCl 30-49 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CreaCl 15-29 ml/min) ist Rivaroxaban mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung wird bei Patienten mit CreaCl < 15 ml/min nicht empfohlen (6,7).

Studienziele 1) Messung der AUC und Cmax von 10 mg Rivaroxaban bei Hämodialysepatienten 2) Beurteilung der Wirkung von 10 mg Rivaroxaban auf Gerinnungsassays bei Hämodialysepatienten:

• Anti-Xa-Assay
• Prothrombin-Assay 3) Zur Beurteilung der Wirkung einer einzelnen Dialysesitzung auf die Plasmaspiegel von Rivaroxaban und auf die Anti-Xa-Spiegel 4) Zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Rivaroxaban bei Hämodialysepatienten

Studienfächer

1. Anmeldeverfahren Das Studienprotokoll wird mit geeigneten Patienten besprochen. Alle Patienten, die in den teilnehmenden Zentren behandelt werden und die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden eingeschlossen.
2. Geplante Teilnehmerzahl 12 Patienten

3. Einschlusskriterien

   • Alter ≥18 Jahre
   • unterschriebene Einverständniserklärung
   • Patienten mit chronischer Hämodialyse ohne unmittelbar lebensbedrohliche Zustände, die mindestens drei Monate lang dreimal wöchentlich dialysiert werden
   • die eine Antikoagulation zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose benötigen

4. Ausschlusskriterien

   • Restnierenfunktion, definiert durch eine Restdiurese von >50 ml/Tag
   • bekannte intestinale Malabsorption
   • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
   • mechanische Herzklappe
   • Unfähigkeit, eine Komedikation abzubrechen, die zu größeren Wechselwirkungen mit Rivaroxaban führt (z. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ritonavir)
   • schwere Leberfunktionsstörung Child-Pugh-Grad C