Dossökning av Rivaroxaban vid hemodialys

Bakgrund och motivering:

Vitamin K-antagonister har varit standardbehandlingen för antikoagulantia i decennier, trots deras oförutsägbara farmakologi och deras långsamma insättande och offset av verkan, som kräver frekvent övervakning och överbryggning med lågmolekylära hepariner (LMWH), och resulterar i en betydande risk för under- och överbehandling . Patienter med njursjukdom i slutstadiet har en ökad risk för blödning på grund av sin underliggande sjukdom. Därför måste antikoagulantia användas med försiktighet hos dessa patienter. Dessutom är vitamin K-antagonisterna alltmer inblandade i utvecklingen av vaskulära förkalkningar i denna redan sårbara population. En sökning efter alternativa antikoagulantia är därför berättigad.

Rivaroxaban är en nyligen utvecklad faktor Xa (FXa)-hämmare för förebyggande och behandling av tromboembolisk sjukdom (1). Rivaroxaban har en mycket lägre farmakokinetisk variation och liten interaktion med mat och läkemedel, vilket bidrar till konsekvent och förutsägbar antikoagulering. Som en följd av detta krävs ingen rutinmässig övervakning. Rivaroxaban har visat sig vara effektivt och säkert i stora studier på förebyggande och behandling av venös tromboembolism (2,3) och förebyggande av stroke vid förmaksflimmer (4).

Rivaroxaban hämmar faktor Xa på ett koncentrationsberoende sätt. Även om rutinövervakning inte krävs, finns det kliniska situationer där en utvärdering av dess antikoagulerande effekt är önskvärd. Rivaroxaban förlänger protrombintiden (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTTT) på ett koncentrationsberoende sätt. Omfattningen av förlängningen varierar dock avsevärt med vilken typ av reagens som används. Denna variation kan inte reduceras genom omvandling av PT-värden givna i sekunder till internationella normaliserade kvotvärden; därför är PT och aktiverad partiell tromboplastintid inte användbara för att mäta de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban. Anti-Faktor Xa-aktiviteten påverkas också av rivaroxaban och är den mest tillförlitliga metoden för att utvärdera den kliniska effekten av rivaroxaban (5).

Den absoluta biotillgängligheten för rivaroxaban är hög (80 % - 100 %) för dosen 10 mg, med maximal plasmakoncentration (Cmax). uppträder 2-4 timmar efter tablettintag. Intag med mat påverkar inte rivaroxabanområdet under kurvan (AUC) eller Cmax. Rivaroxabans farmakokinetik är ungefär linjär upp till cirka 15 mg en gång dagligen. Plasmaproteinbindningen hos människor är hög, cirka 92 % till 95 %, med serumalbumin som den huvudsakliga bindningskomponenten. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart. Det finns dock inga data om plasmaproteinbindning hos hemodialyspatienter. Oförändrat rivaroxaban är den viktigaste substansen i human plasma, utan några större eller aktiva cirkulerande metaboliter närvarande. Med ett systemiskt clearance på cirka 10 l/h kan rivaroxaban klassificeras som ett läkemedel med låg clearance. Efter intravenös administrering av en dos på 1 mg är eliminationshalveringstiden cirka 4,5 timmar. Efter oral administrering av en dos på 10 mg blir eliminationen absorptionshastigheten begränsad med genomsnittliga terminala halveringstider på 7 till 11 timmar (6,7).

Rivaroxaban har ett dubbelt eliminationssätt. Cirka 2/3 av den administrerade dosen metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern, varvid hälften elimineras genom njurarna och den andra hälften elimineras via feces. Den sista 1/3 av den administrerade dosen genomgår direkt renal utsöndring som oförändrad aktiv substans i urinen, huvudsakligen via aktiv renal sekretion (6,7). Hos individer med mild (uppmätt kreatininclearance [CreaCl] 50-80 ml/min), måttlig (CreaCl 30-49 ml/min) och svår (CreaCl 15-29 ml/min) nedsatt njurfunktion, var plasmakoncentrationer av rivaroxaban (AUC) ökade 1,4-, 1,5- respektive 1,6-faldigt jämfört med kontrollpersoner, medan maximal plasmakoncentration var relativt opåverkad (8). Motsvarande ökningar av farmakodynamiska effekter var mer uttalade. Hos individer med mild, måttlig och gravt nedsatt njurfunktion ökade den totala hämningen av faktor Xa-aktivitet med en faktor på 1,5, 1,9 respektive 2,0 jämfört med friska frivilliga; förlängning av PT ökade på liknande sätt med en faktor på 1,3, 2,2 respektive 2,4 (8). Det finns inga data från patienter med CreaCl < 15 ml/min. Baserat på dessa data har doseringsriktlinjer för patienter med njursvikt utfärdats. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CreaCl 50-80 ml/min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (CreaCl 30-49 ml/min). Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CreaCl 15-29 ml/min) ska rivaroxaban användas med försiktighet. Användning rekommenderas inte till patienter med CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Studiemål 1) Att mäta AUC och Cmax för 10 mg rivaroxaban hos hemodialyspatienter 2) Att bedöma effekten av 10 mg rivaroxaban på koagulationsanalyser hos hemodialyspatienter:

• anti-Xa-analys
• protrombinanalys 3) För att bedöma effekten av en enda dialyssession på plasmanivåer av rivaroxaban och på anti-Xa-nivåer 4) För att bedöma säkerhet och tolerabilitet av rivaroxaban hos hemodialyspatienter

Studera ämnen

1. Inskrivningsprocedur Studieprotokollet kommer att diskuteras med berättigade patienter. Alla patienter under behandling i de deltagande centra som uppfyller in- och exkluderingskriterierna som ger informerat samtycke kommer att inkluderas.
2. Planerat antal deltagare 12 patienter

3. Inklusionskriterier

   • ålder ≥18 år
   • undertecknat informerat samtycke
   • kroniska hemodialyspatienter utan omedelbart livshotande tillstånd, dialyserade tre gånger i veckan i minst tre månader
   • som kräver antikoagulering för att förhindra djup ventrombos

4. Exklusions kriterier

   • kvarvarande njurfunktion, definierad av en kvarvarande diures på >50 ml/dag
   • känd intestinal malabsorption
   • oförmåga att ta oral medicin
   • mekanisk hjärtklaff
   • oförmåga att avbryta samtidig medicinering som orsakar större interaktioner med rivaroxaban (t. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir)
   • allvarlig leverdysfunktion Child-Pugh grad C