A rivaroxaban dózisának meghatározása hemodialízisben

Háttér és indoklás:

A K-vitamin-antagonisták évtizedek óta a standard antikoaguláns kezelések, annak ellenére, hogy kiszámíthatatlan farmakológiájuk, valamint lassú hatásuk kezdete és kifutása, ami gyakori monitorozást és kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH) való áthidalást tesz szükségessé, ami az alul- és túlkezelés jelentős kockázatát eredményezi. . A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél megnövekszik a vérzés kockázata az alapbetegségük miatt. Ezért ezeknél a betegeknél az antikoagulánsokat óvatosan kell alkalmazni. Ezen túlmenően, a K-vitamin antagonisták egyre nagyobb szerepet játszanak a vaszkuláris meszesedés kialakulásában ebben az amúgy is sebezhető populációban. Ezért alternatív antikoagulánsok keresése indokolt.

A rivaroxaban egy nemrégiben kifejlesztett Xa faktor (FXa) inhibitor a thromboemboliás betegségek megelőzésére és kezelésére (1). A rivaroxaban sokkal kisebb farmakokinetikai variabilitást mutat, és kevés kölcsönhatást mutat az élelmiszerekkel és gyógyszerekkel, ami hozzájárul a következetes és kiszámítható véralvadásgátló hatáshoz. Következésképpen a rutin ellenőrzés nem szükséges. A rivaroxaban hatékonynak és biztonságosnak bizonyult a vénás thromboembolia megelőzésével és kezelésével (2, 3), valamint a pitvarfibrillációban előforduló stroke megelőzésével (4) végzett nagy vizsgálatok során.

A rivaroxaban koncentrációfüggő módon gátolja a Xa faktort. Annak ellenére, hogy nincs szükség rutinszerű monitorozásra, vannak olyan klinikai helyzetek, amelyekben a véralvadásgátló hatás értékelése kívánatos. A rivaroxaban koncentrációfüggő módon meghosszabbítja a protrombin időt (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTTT). A megnyúlás mértéke azonban jelentősen változik a használt reagens típusától függően. Ez az eltérés nem csökkenthető a másodpercben megadott PT-értékek nemzetközi normalizált arányértékekké való konvertálásával; ezért a PT és az aktivált parciális tromboplasztin idő nem használható a rivaroxaban farmakodinámiás hatásainak mérésére. Az anti-Xa faktor aktivitást a rivaroxaban is befolyásolja, és ez a legmegbízhatóbb módszer a rivaroxaban klinikai hatásának értékelésére (5).

A rivaroxaban abszolút biohasznosulása magas (80% - 100%) 10 mg-os adag esetén, maximális plazmakoncentráció mellett (Cmax). 2-4 órával a tabletta bevétele után jelenik meg. A rivaroxabán étellel történő bevétele nem befolyásolja a görbe alatti területet (AUC) vagy a Cmax-ot. A rivaroxaban farmakokinetikája megközelítőleg lineáris napi egyszeri 15 mg-ig. A plazmafehérjékhez való kötődés emberben erős, körülbelül 92-95%, a szérumalbumin a fő kötőkomponens. A nagy plazmafehérje-kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható. A hemodializált betegek plazmafehérje-kötődésére vonatkozóan azonban nincsenek adatok. A változatlan rivaroxaban a legfontosabb vegyület az emberi plazmában, és nincsenek jelen jelentősebb vagy aktív keringő metabolitok. Körülbelül 10 l/h szisztémás clearance-ével a rivaroxaban az alacsony clearance-ű gyógyszerek közé sorolható. 1 mg-os adag intravénás beadása után az eliminációs felezési idő körülbelül 4,5 óra. 10 mg-os adag orális adagolása után az elimináció felszívódási sebessége korlátozott, átlagos terminális felezési ideje 7-11 óra (6,7).

A rivaroxabannak kettős eliminációs módja van. A beadott dózis hozzávetőleg 2/3-a metabolizálódik inaktív metabolitokká a májban, majd a fele a vesén keresztül, a másik fele pedig a széklettel ürül. A beadott dózis utolsó 1/3-a közvetlenül a vesén keresztül választódik ki változatlan hatóanyagként a vizeletben, főként aktív veseszekréción keresztül (6,7). Enyhe (mért kreatinin-clearance [CreaCl] 50-80 ml/perc), közepes (CreaCl 30-49 ml/perc) és súlyos (CreaCl 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a rivaroxaban plazmakoncentrációja (AUC) 1,4-szeresére, 1,5-szeresére és 1,6-szeresére nőtt a kontroll alanyokhoz képest, míg a maximális plazmakoncentráció viszonylag változatlan maradt (8). A farmakodinámiás hatások ennek megfelelő növekedése kifejezettebb volt. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyénekben a Xa faktor aktivitásának teljes gátlása 1,5-szeres, 1,9-szeres és 2,0-szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest; a PT megnyúlása hasonlóan 1,3-szeres, 2,2-szeres, illetve 2,4-szeresére nőtt (8). Nincsenek adatok olyan betegekről, akiknél a CreaCl < 15 ml/perc. Ezen adatok alapján adagolási irányelveket adtak ki veseelégtelenségben szenvedő betegek számára. Enyhe vesekárosodásban (CreaCl 50-80 ml/perc) vagy mérsékelt vesekárosodásban (CreaCl 30-49 ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (CreaCl 15-29 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabánt óvatosan kell alkalmazni. Használata nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a CreaCl < 15 ml/perc (6,7).

A vizsgálat céljai 1) 10 mg rivaroxaban AUC és Cmax mérése hemodializált betegeknél 2) 10 mg rivaroxaban véralvadási vizsgálatra gyakorolt ​​hatásának felmérése hemodializált betegeknél:

• anti-Xa vizsgálat
• protrombin teszt 3) Egyetlen dialízis kezelés hatásának felmérése a rivaroxaban plazmaszintre és az anti-Xa szintekre 4) A rivaroxaban biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése hemodializált betegeknél

Tantárgyak tanulmányozása

1. Beiratkozási eljárás A vizsgálati protokollt megvitatják a jogosult betegekkel. A résztvevő központokban kezelés alatt álló összes olyan beteg, aki megfelel a tájékozott beleegyezést adó be- és kizárási kritériumoknak.
2. A résztvevők tervezett száma 12 beteg

3. Bevételi kritériumok

   • életkor ≥18 év
   • aláírt tájékozott beleegyezés
   • krónikus hemodializált betegek, akiknek nincs közvetlen életveszélyes állapota, hetente háromszor legalább három hónapig dializáltak
   • véralvadásgátló kezelést igényel a mélyvénás trombózis megelőzésére

4. Kizárási kritériumok

   • reziduális vesefunkció, amelyet a >50 ml/nap maradék diurézis határoz meg
   • ismert bélrendszeri felszívódási zavar
   • képtelenség orális gyógyszer szedésére
   • mechanikus szívbillentyű
   • képtelenség abbahagyni a rivaroxabannal jelentős kölcsönhatásokat okozó egyidejű gyógyszeres kezelést (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir)
   • súlyos májműködési zavar, Child-Pugh C fokozat