혈액투석에서 Rivaroxaban의 용량 결정

배경 및 근거:

비타민 K 길항제는 예측할 수 없는 약리학 및 느린 개시 및 상쇄 작용에도 불구하고 수십 년 동안 표준 항응고제 치료법이었습니다. 빈번한 모니터링과 저분자량 헤파린(LMWH)과의 연결이 필요하고 과소 및 과치료의 상당한 위험이 있습니다. . 말기 신질환 환자는 기저 질환으로 인해 출혈 위험이 증가합니다. 따라서 항응고제는 이러한 환자에게 주의해서 사용해야 합니다. 또한 비타민 K 길항제는 이미 취약한 이 집단에서 혈관 석회화의 발달에 점점 더 연루되고 있습니다. 따라서 대체 항응고제에 대한 검색이 필요합니다.

Rivaroxaban은 혈전 색전성 질환의 예방 및 치료를 위해 최근에 개발된 인자 Xa(FXa) 억제제입니다(1). 리바록사반은 약동학 변동성이 훨씬 낮고 음식 및 약물과의 상호작용이 적어 일관되고 예측 가능한 항응고 효과에 기여합니다. 결과적으로 일상적인 모니터링이 필요하지 않습니다. 리바록사반은 정맥 혈전색전증의 예방 및 치료(2,3) 및 심방세동의 뇌졸중 예방(4)에 대한 대규모 임상시험에서 효과적이고 안전한 것으로 나타났습니다.

리바록사반은 농도 의존적으로 인자 Xa를 억제합니다. 일상적인 모니터링이 필요하지 않더라도 항응고 효과에 대한 평가가 바람직한 임상 상황이 있습니다. 리바록사반은 농도 의존적으로 프로트롬빈 시간(PT)과 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTTT)을 연장합니다. 그러나 연장 정도는 사용되는 시약의 유형에 따라 상당히 다릅니다. 이 변동은 초 단위로 주어진 PT 값을 국제 표준화 비율 값으로 변환하여 줄일 수 없습니다. 따라서 PT 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간은 리바록사반의 약력학적 효과를 측정하는 데 유용하지 않습니다. Anti-Factor Xa 활성도 rivaroxaban에 의해 영향을 받으며 rivaroxaban의 임상적 효과를 평가하는 가장 신뢰할 수 있는 방법입니다(5).

리바록사반의 절대 생체이용률은 최대 혈장 농도(Cmax)와 함께 10mg 용량에서 높습니다(80% - 100%). 정제 섭취 후 2~4시간 후에 나타납니다. 음식과 함께 섭취해도 리바록사반 곡선하 면적(AUC) 또는 Cmax에 영향을 미치지 않습니다. 리바록사반 약동학은 1일 1회 최대 약 15mg까지 대략 선형입니다. 인간의 혈장 단백질 결합은 약 92%에서 95%로 높으며 혈청 알부민이 주요 결합 성분입니다. 높은 혈장 단백질 결합으로 인해 리바록사반은 투석이 가능하지 않을 것으로 예상됩니다. 그러나 혈액 투석 환자의 혈장 단백질 결합에 대한 데이터는 없습니다. 변경되지 않은 리바록사반은 인간 혈장에서 가장 중요한 화합물이며 주요 또는 활성 순환 대사 산물이 존재하지 않습니다. 전신 청소율이 약 10 l/h인 리바록사반은 저 청소율 약물로 분류될 수 있습니다. 1mg 용량을 정맥 투여한 후 제거 반감기는 약 4.5시간입니다. 10mg 용량을 경구 투여한 후 배설은 평균 최종 반감기가 7~11시간(6,7)으로 흡수 속도가 제한됩니다.

Rivaroxaban에는 이중 제거 방식이 있습니다. 투여량의 약 2/3는 간에서 비활성 대사체로 대사되며, 그 중 절반은 신장으로 제거되고 나머지 절반은 대변 경로로 제거됩니다. 투여된 용량의 마지막 1/3은 주로 활성 신장 분비를 통해 소변에서 변하지 않은 활성 물질로 직접 신장 배설됩니다(6,7). 경증(측정된 크레아티닌 청소율[CreaCl] 50-80 ml/min), 중등도(CreaCl 30-49 ml/min) 및 중증(CreaCl 15-29 ml/min) 신장애 환자에서 리바록사반 혈장 농도(AUC)는 대조군과 비교하여 각각 1.4배, 1.5배 및 1.6배 증가한 반면, 최대 혈장 농도는 상대적으로 영향을 받지 않았습니다(8). 그에 상응하는 약력학적 효과의 증가가 더욱 두드러졌습니다. 경증, 중등도 및 중증 신장 장애가 있는 개인의 경우 인자 Xa 활성의 전반적인 억제가 건강한 지원자와 비교하여 각각 1.5, 1.9 및 2.0배 증가했습니다. PT의 연장은 각각 1.3배, 2.2배, 2.4배 증가했습니다(8). CreaCl < 15 ml/min 환자에 대한 데이터는 없습니다. 이러한 데이터를 기반으로 신부전 환자에 대한 투여 가이드라인이 발행되었습니다. 경증 신장애(CreaCl 50-80 ml/min) 또는 중등도 신장애(CreaCl 30-49 ml/min) 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 신장애 환자(CreaCl 15-29 ml/min)에서 리바록사반은 주의해서 사용해야 합니다. CreaCl < 15 ml/min(6,7) 환자에게는 사용을 권장하지 않습니다.

연구 목적 1) 혈액투석 환자에서 10mg 리바록사반의 AUC 및 Cmax 측정 2) 혈액투석 환자에서 응고 검사에 대한 10mg 리바록사반의 효과 평가:

• 항-Xa 분석
• prothrombin assay 3) 단일 투석이 rivaroxaban의 혈장 농도와 anti-Xa 농도에 미치는 영향 평가 4) 혈액 투석 환자에서 rivaroxaban의 안전성과 내약성 평가

연구 주제

1. 등록 절차 연구 프로토콜은 적격 환자와 논의될 것입니다. 정보에 입각한 동의를 제공하는 포함 및 제외 기준을 충족하는 참여 센터에서 치료 중인 모든 환자가 포함됩니다.
2. 참가예정인원 12명

3. 포함 기준

   • 나이 ≥18 세
   • 서명된 동의서
   • 즉각적인 생명을 위협하는 상태가 없는 만성 혈액 투석 환자, 최소 3개월 동안 주 3회 투석
   • 심부 정맥 혈전증 예방을 위해 항응고제 필요

4. 제외 기준

   • >50ml/일의 잔류 이뇨로 정의되는 잔류 신장 기능
   • 알려진 장 흡수 장애
   • 경구 약물 복용 불능
   • 기계식 심장 판막
   • 리바록사반과 주요 상호작용을 일으키는 병용투여를 중단할 수 없음(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 리토나비르)
   • 심각한 간 기능 장애 Child-Pug 등급 C