Stanovení dávky rivaroxabanu při hemodialýze

Pozadí a zdůvodnění:

Antagonisté vitaminu K jsou standardní antikoagulační léčbou po celá desetiletí, navzdory jejich nepředvídatelné farmakologii a pomalému nástupu a odeznění účinku, což vyžaduje časté monitorování a přemostění hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH), což vede ke značnému riziku nedostatečné a nadměrné léčby. . Pacienti s terminálním onemocněním ledvin mají zvýšené riziko krvácení v důsledku jejich základního onemocnění. Proto je u těchto pacientů nutné používat antikoagulancia s opatrností. Kromě toho se antagonisté vitaminu K stále více podílejí na rozvoji vaskulárních kalcifikací u této již tak zranitelné populace. Hledání alternativních antikoagulancií je proto oprávněné.

Rivaroxaban je nedávno vyvinutý inhibitor faktoru Xa (FXa) pro prevenci a léčbu tromboembolické nemoci (1). Rivaroxaban má mnohem nižší farmakokinetickou variabilitu a malou interakci s potravinami a léky, což přispívá ke konzistentní a předvídatelné antikoagulaci. V důsledku toho není vyžadováno rutinní sledování. Rivaroxaban se ukázal jako účinný a bezpečný ve velkých studiích zaměřených na prevenci a léčbu žilního tromboembolismu (2,3) a prevenci cévní mozkové příhody při fibrilaci síní (4).

Rivaroxaban inhibuje faktor Xa způsobem závislým na koncentraci. I když není vyžadováno rutinní sledování, existují klinické situace, kdy je žádoucí vyhodnotit jeho antikoagulační účinek. Rivaroxaban prodlužuje protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTTT) v závislosti na koncentraci. Rozsah prodloužení se však značně liší podle typu použitého činidla. Tuto odchylku nelze snížit převodem hodnot PT uvedených v sekundách na hodnoty mezinárodních normalizovaných poměrů; proto PT a aktivovaný parciální tromboplastinový čas nejsou užitečné pro měření farmakodynamických účinků rivaroxabanu. Aktivita antifaktoru Xa je také ovlivněna rivaroxabanem a je nejspolehlivější metodou hodnocení klinického účinku rivaroxabanu (5).

Absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu je vysoká (80 % - 100 %) pro dávku 10 mg s maximální plazmatickou koncentrací (Cmax). objeví se 2-4 hodiny po užití tablety. Příjem s jídlem neovlivňuje plochu pod křivkou (AUC) ani Cmax rivaroxabanu. Farmakokinetika rivaroxabanu je přibližně lineární až do přibližně 15 mg jednou denně. Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % až 95 %, přičemž hlavní vazebnou složkou je sérový albumin. Vzhledem k vysoké vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny se neočekává, že bude dialyzovatelný. Neexistují však žádné údaje o vazbě na plazmatické proteiny u hemodialyzovaných pacientů. Nezměněný rivaroxaban je nejdůležitější sloučeninou v lidské plazmě, bez přítomnosti hlavních nebo aktivních cirkulujících metabolitů. Se systémovou clearance kolem 10 l/h lze rivaroxaban klasifikovat jako lék s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je poločas eliminace přibližně 4,5 hodiny. Po perorálním podání dávky 10 mg se eliminace stává omezenou rychlostí absorpce s průměrným terminálním poločasem 7 až 11 hodin (6,7).

Rivaroxaban má dvojí způsob eliminace. Přibližně 2/3 podané dávky se metabolizují na neaktivní metabolity v játrech, přičemž polovina je pak eliminována ledvinami a druhá polovina je eliminována stolicí. Konečná 1/3 podané dávky podléhá přímé renální exkreci jako nezměněná léčivá látka v moči, především aktivní renální sekrecí (6,7). U jedinců s mírnou (clearance kreatininu [CreaCl] 50–80 ml/min), středně těžkou (CreaCl 30–49 ml/min) a těžkou (CreaCl 15–29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) se ve srovnání s kontrolními subjekty zvýšil 1,4-, 1,5- a 1,6krát, zatímco maximální plazmatická koncentrace byla relativně nedotčena (8). Odpovídající zvýšení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U jedinců s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice aktivity faktoru Xa zvýšena faktorem 1,5, 1,9 a 2,0 ve srovnání se zdravými dobrovolníky; prodloužení PT bylo podobně zvýšeno faktorem 1,3, 2,2 a 2,4 (8). Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s CreaCl < 15 ml/min. Na základě těchto údajů byly vydány pokyny pro dávkování pro pacienty s renálním selháním. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CreaCl 50-80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CreaCl 30-49 ml/min) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CreaCl 15-29 ml/min) je třeba rivaroxaban používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Cíle studie 1) Změřit AUC a Cmax 10 mg rivaroxabanu u hemodialyzovaných pacientů 2) Zhodnotit účinek 10 mg rivaroxabanu na koagulační testy u hemodialyzovaných pacientů:

• anti-Xa test
• protrombinový test 3) Zhodnotit účinek jedné dialýzy na plazmatické hladiny rivaroxabanu a na hladiny anti-Xa 4) Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost rivaroxabanu u hemodialyzovaných pacientů

Studijní předměty

1. Postup zápisu Protokol studie bude prodiskutován s vhodnými pacienty. Budou zahrnuti všichni pacienti léčení v zúčastněných centrech, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, která poskytují informovaný souhlas.
2. Plánovaný počet účastníků 12 pacientů

3. Kritéria pro zařazení

   • věk ≥18 let
   • podepsaný informovaný souhlas
   • chronicky hemodialyzovaní pacienti bez bezprostředního ohrožení života, dialyzovaní třikrát týdně po dobu nejméně tří měsíců
   • vyžadující antikoagulaci k prevenci hluboké žilní trombózy

4. Kritéria vyloučení

   • reziduální funkce ledvin, jak je definována reziduální diurézou > 50 ml/den
   • známá střevní malabsorpce
   • neschopnost užívat perorální léky
   • mechanická srdeční chlopeň
   • neschopnost ukončit souběžnou medikaci, která způsobuje velké interakce s rivaroxabanem (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir)
   • těžká jaterní dysfunkce Child-Pugh stupeň C