Dosefunn av Rivaroxaban i hemodialyse

Bakgrunn og begrunnelse:

Vitamin K-antagonister har vært standard antikoagulantbehandling i flere tiår, til tross for deres uforutsigbare farmakologi og deres langsomme inntreden og forskyvning av virkning, som krever hyppig overvåking og brobygging med lavmolekylære hepariner (LMWH), og resulterer i en betydelig risiko for under- og overbehandling . Pasienter med nyresykdom i sluttstadiet har økt risiko for blødning på grunn av sin underliggende sykdom. Derfor må antikoagulantia brukes med forsiktighet hos disse pasientene. I tillegg er vitamin K-antagonistene i økende grad involvert i utviklingen av vaskulære forkalkninger i denne allerede sårbare befolkningen. Et søk etter alternative antikoagulantia er derfor berettiget.

Rivaroxaban er en nylig utviklet faktor Xa (FXa)-hemmer for forebygging og behandling av tromboembolisk sykdom (1). Rivaroksaban har en mye lavere farmakokinetisk variasjon og liten interaksjon med mat og legemidler, noe som bidrar til konsistent og forutsigbar antikoagulasjon. Som en konsekvens er det ikke nødvendig med rutinemessig overvåking. Rivaroksaban har vist seg å være effektivt og trygt i store studier på forebygging og behandling av venøs tromboembolisme (2,3) og forebygging av hjerneslag ved atrieflimmer (4).

Rivaroksaban hemmer faktor Xa på en konsentrasjonsavhengig måte. Selv om rutinemessig overvåking ikke er nødvendig, er det kliniske situasjoner der det er ønskelig å evaluere dens antikoagulerende effekt. Rivaroksaban forlenger protrombintiden (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTTT) på en konsentrasjonsavhengig måte. Omfanget av forlengelsen varierer imidlertid betydelig med typen reagens som brukes. Denne variasjonen kan ikke reduseres ved konvertering av PT-verdier gitt i sekunder til internasjonale normaliserte forholdsverdier; derfor er ikke PT og aktivert partiell tromboplastintid nyttige for å måle de farmakodynamiske effektene av rivaroksaban. Antifaktor Xa-aktivitet påvirkes også av rivaroksaban og er den mest pålitelige metoden for å evaluere den kliniske effekten av rivaroksaban (5).

Den absolutte biotilgjengeligheten av rivaroksaban er høy (80 % - 100 %) for 10 mg dose, med maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax). vises 2-4 timer etter tablettinntak. Inntak med mat påvirker ikke rivaroksaban-området under kurven (AUC) eller Cmax. Rivaroksabans farmakokinetikk er omtrent lineær opp til omtrent 15 mg én gang daglig. Plasmaproteinbinding hos mennesker er høy med omtrent 92 % til 95 %, med serumalbumin som den viktigste bindingskomponenten. På grunn av den høye plasmaproteinbindingen forventes ikke rivaroksaban å være dialyserbar. Det er imidlertid ingen data om plasmaproteinbinding hos hemodialysepasienter. Uendret rivaroksaban er den viktigste forbindelsen i humant plasma, uten store eller aktive sirkulerende metabolitter. Med en systemisk clearance på ca. 10 l/t kan rivaroksaban klassifiseres som et lavclearance-legemiddel. Etter intravenøs administrering av en dose på 1 mg er eliminasjonshalveringstiden ca. 4,5 timer. Etter oral administrering av en 10 mg dose blir eliminasjonen absorpsjonshastighet begrenset med gjennomsnittlige terminale halveringstider på 7 til 11 timer (6,7).

Rivaroksaban har en dobbel eliminasjonsmåte. Omtrent 2/3 av den administrerte dosen metaboliseres til inaktive metabolitter i leveren, hvorav halvparten elimineres renalt og den andre halvparten elimineres via feces. Den siste 1/3 av administrert dose gjennomgår direkte nyreutskillelse som uendret virkestoff i urinen, hovedsakelig via aktiv nyresekresjon (6,7). Hos personer med mild (målt kreatininclearance [CreaCl] 50-80 ml/min), moderat (CreaCl 30-49 ml/min) og alvorlig (CreaCl 15-29 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, var rivaroksaban plasmakonsentrasjoner (AUC) økte henholdsvis 1,4-, 1,5- og 1,6 ganger sammenlignet med kontrollpersoner, mens maksimal plasmakonsentrasjon var relativt upåvirket (8). Tilsvarende økning i farmakodynamiske effekter var mer uttalt. Hos personer med mild, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon ble den totale hemmingen av faktor Xa-aktivitet økt med en faktor på henholdsvis 1,5, 1,9 og 2,0 sammenlignet med friske frivillige; forlengelse av PT ble tilsvarende økt med en faktor på henholdsvis 1,3, 2,2 og 2,4 (8). Det er ingen data fra pasienter med CreaCl < 15 ml/min. Basert på disse dataene er det gitt retningslinjer for dosering for pasienter med nyresvikt. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CreaCl 50-80 ml/min) eller moderat nedsatt nyrefunksjon (CreaCl 30-49 ml/min). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CreaCl 15-29 ml/min) skal rivaroksaban brukes med forsiktighet. Bruk anbefales ikke til pasienter med CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Studiemål 1) Å måle AUC og Cmax for 10 mg rivaroksaban hos hemodialysepasienter 2) For å vurdere effekten av 10 mg rivaroksaban på koagulasjonsanalyser hos hemodialysepasienter:

• anti-Xa-analyse
• protrombinanalyse 3) For å vurdere effekten av en enkelt dialysesesjon på plasmanivåer av rivaroksaban og på anti-Xa-nivåer 4) For å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av rivaroksaban hos hemodialysepasienter

Studer emner

1. Påmeldingsprosedyre Studieprotokollen vil bli diskutert med kvalifiserte pasienter. Alle pasienter under behandling i de deltakende sentrene som oppfyller in- og eksklusjonskriteriene som gir informert samtykke vil bli inkludert.
2. Planlagt antall deltakere 12 pasienter

3. Inklusjonskriterier

   • alder ≥18 år
   • undertegnet informert samtykke
   • kroniske hemodialysepasienter uten umiddelbare livstruende tilstander, dialysert tre ganger i uken i minst tre måneder
   • krever antikoagulasjon for å forhindre dyp venetrombose

4. Eksklusjonskriterier

   • gjenværende nyrefunksjon, som definert ved en gjenværende diurese på >50 ml/dag
   • kjent intestinal malabsorpsjon
   • manglende evne til å ta orale medisiner
   • mekanisk hjerteklaff
   • manglende evne til å stoppe samtidig medisinering som forårsaker store interaksjoner med rivaroksaban (f. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir)
   • alvorlig leverdysfunksjon Child-Pugh grad C