Dosisbestemmelse af Rivaroxaban i hæmodialyse

Baggrund og begrundelse:

Vitamin K-antagonister har været standard antikoagulerende behandling i årtier på trods af deres uforudsigelige farmakologi og deres langsomme indtræden og forskydning af virkning, hvilket kræver hyppig overvågning og brodannelse med lavmolekylære hepariner (LMWH), og resulterer i en betydelig risiko for under- og overbehandling . Patienter med nyresygdom i slutstadiet har en øget risiko for blødning på grund af deres underliggende sygdom. Derfor skal antikoagulantia anvendes med forsigtighed hos disse patienter. Derudover er vitamin K-antagonisterne i stigende grad involveret i udviklingen af ​​vaskulære forkalkninger i denne allerede sårbare befolkning. En søgning efter alternative antikoagulantia er derfor berettiget.

Rivaroxaban er en nyligt udviklet faktor Xa (FXa) hæmmer til forebyggelse og behandling af tromboembolisk sygdom (1). Rivaroxaban har en meget lavere farmakokinetisk variabilitet og ringe interaktion med fødevarer og lægemidler, hvilket bidrager til konsistent og forudsigelig antikoagulering. Som følge heraf er rutinemæssig overvågning ikke nødvendig. Rivaroxaban har vist sig at være effektivt og sikkert i store forsøg med forebyggelse og behandling af venøs tromboemboli (2,3) og forebyggelse af slagtilfælde ved atrieflimren (4).

Rivaroxaban hæmmer faktor Xa på en koncentrationsafhængig måde. Selvom rutinemæssig monitorering ikke er påkrævet, er der kliniske situationer, hvor en evaluering af dets antikoagulerende virkning er ønskelig. Rivaroxaban forlænger protrombintiden (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTTT) på en koncentrationsafhængig måde. Imidlertid varierer omfanget af forlængelse betydeligt med den type reagens, der anvendes. Denne variation kan ikke reduceres ved konvertering af PT-værdier givet i sekunder til internationale normaliserede forholdsværdier; derfor er PT og aktiveret partiel tromboplastintid ikke nyttige til at måle de farmakodynamiske virkninger af rivaroxaban. Anti-Faktor Xa-aktivitet er også påvirket af rivaroxaban og er den mest pålidelige metode til at evaluere den kliniske effekt af rivaroxaban (5).

Den absolutte biotilgængelighed af rivaroxaban er høj (80 % - 100 %) for 10 mg dosis med maksimal plasmakoncentration (Cmax). vises 2-4 timer efter tabletindtagelse. Indtagelse med mad påvirker ikke rivaroxaban-området under kurven (AUC) eller Cmax. Rivaroxabans farmakokinetik er omtrent lineær op til ca. 15 mg én gang dagligt. Plasmaproteinbinding hos mennesker er høj med ca. 92 % til 95 %, hvor serumalbumin er den vigtigste bindingskomponent. På grund af den høje plasmaproteinbinding forventes rivaroxaban ikke at kunne dialyseres. Der er dog ingen data om plasmaproteinbinding hos hæmodialysepatienter. Uændret rivaroxaban er den vigtigste forbindelse i humant plasma, uden større eller aktive cirkulerende metabolitter til stede. Med en systemisk clearance på ca. 10 l/t kan rivaroxaban klassificeres som et lav-clearance lægemiddel. Efter intravenøs administration af en dosis på 1 mg er eliminationshalveringstiden ca. 4,5 timer. Efter oral administration af en dosis på 10 mg bliver eliminationen absorptionshastighed begrænset med gennemsnitlige terminale halveringstider på 7 til 11 timer (6,7).

Rivaroxaban har en dobbelt eliminationsmetode. Ca. 2/3 af den administrerede dosis metaboliseres til inaktive metabolitter i leveren, hvoraf halvdelen elimineres renalt og den anden halvdel elimineres ad fæces. Den sidste 1/3 af den administrerede dosis undergår direkte renal udskillelse som uændret aktivt stof i urinen, hovedsageligt via aktiv nyresekretion (6,7). Hos personer med let (målt kreatininclearance [CreaCl] 50-80 ml/min), moderat (CreaCl 30-49 ml/min) og svær (CreaCl 15-29 ml/min) nedsat nyrefunktion, var rivaroxaban plasmakoncentrationer (AUC) steg henholdsvis 1,4-, 1,5- og 1,6 gange sammenlignet med kontrolpersoner, hvorimod maksimal plasmakoncentration var relativt upåvirket (8). Tilsvarende stigninger i farmakodynamiske virkninger var mere udtalte. Hos personer med let, moderat og svær nyreinsufficiens var den samlede hæmning af faktor Xa-aktivitet øget med en faktor på henholdsvis 1,5, 1,9 og 2,0 sammenlignet med raske frivillige; forlængelse af PT blev tilsvarende øget med en faktor på henholdsvis 1,3, 2,2 og 2,4 (8). Der er ingen data fra patienter med CreaCl < 15 ml/min. Baseret på disse data er der udstedt doseringsvejledninger til patienter med nyresvigt. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CreaCl 50-80 ml/min) eller moderat nedsat nyrefunktion (CreaCl 30-49 ml/min). Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CreaCl 15-29 ml/min) skal rivaroxaban anvendes med forsigtighed. Brug frarådes til patienter med CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Studiemål 1) At måle AUC og Cmax af 10 mg rivaroxaban hos hæmodialysepatienter 2) At vurdere effekten af ​​10 mg rivaroxaban på koagulationsassays hos hæmodialysepatienter:

• anti-Xa assay
• protrombinassay 3) At vurdere effekten af ​​en enkelt dialysesession på plasmaniveauer af rivaroxaban og på anti-Xa-niveauer 4) At vurdere sikkerhed og tolerabilitet af rivaroxaban hos hæmodialysepatienter

Studiefag

1. Tilmeldingsprocedure Studieprotokollen vil blive drøftet med kvalificerede patienter. Alle patienter i behandling i de deltagende centre, der opfylder de in- og eksklusionskriterier, der giver informeret samtykke, vil blive inkluderet.
2. Planlagt antal deltagere 12 patienter

3. Inklusionskriterier

   • alder ≥18 år
   • underskrevet informeret samtykke
   • kroniske hæmodialysepatienter uden umiddelbare livstruende tilstande, dialyseret tre gange om ugen i mindst tre måneder
   • kræver antikoagulering til forebyggelse af dyb venetrombose

4. Eksklusionskriterier

   • resterende nyrefunktion, som defineret ved en resterende diurese på >50 ml/dag
   • kendt tarmmalabsorption
   • manglende evne til at tage oral medicin
   • mekanisk hjerteklap
   • manglende evne til at stoppe samtidig medicinering, der forårsager større interaktioner med rivaroxaban (f. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir)
   • alvorlig leverdysfunktion Child-Pugh grad C