Recherche de dose du rivaroxaban en hémodialyse

Contexte et justification:

Les antagonistes de la vitamine K sont le traitement anticoagulant standard depuis des décennies, malgré leur pharmacologie imprévisible et leur délai d'action lent et décalé, nécessitant une surveillance fréquente et une transition avec des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), et entraînant un risque substantiel de sous- et de surtraitement . Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ont un risque accru de saignement en raison de leur maladie sous-jacente. Par conséquent, les anticoagulants doivent être utilisés avec prudence chez ces patients. De plus, les antagonistes de la vitamine K sont de plus en plus impliqués dans le développement des calcifications vasculaires dans cette population déjà vulnérable. La recherche d'anticoagulants alternatifs est donc justifiée.

Le rivaroxaban est un inhibiteur du facteur Xa (FXa) récemment mis au point pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique (1). Le rivaroxaban a une variabilité pharmacocinétique beaucoup plus faible et peu d'interaction avec les aliments et les médicaments, contribuant à une anticoagulation constante et prévisible. Par conséquent, une surveillance de routine n'est pas nécessaire. Le rivaroxaban s'est avéré efficace et sûr dans de vastes essais sur la prévention et le traitement de la thromboembolie veineuse (2,3) et la prévention des accidents vasculaires cérébraux dans la fibrillation auriculaire (4).

Le rivaroxaban inhibe le facteur Xa de manière concentration-dépendante. Même si une surveillance de routine n'est pas requise, il existe des situations cliniques dans lesquelles une évaluation de son effet anticoagulant est souhaitable. Le rivaroxaban prolonge le temps de prothrombine (TP) et le temps de thromboplastine partielle activée (TTTTa) de manière concentration-dépendante. Cependant, l'étendue de la prolongation varie considérablement avec le type de réactif utilisé. Cette variation ne peut pas être réduite par la conversion des valeurs PT données en secondes en valeurs de rapport normalisé international ; par conséquent, le TP et le temps de thromboplastine partielle activée ne sont pas utiles pour mesurer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. L'activité anti-facteur Xa est également influencée par le rivaroxaban et constitue la méthode la plus fiable pour évaluer l'effet clinique du rivaroxaban (5).

La biodisponibilité absolue du rivaroxaban est élevée (80 % - 100 %) pour la dose de 10 mg, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax). apparaissant 2 à 4 heures après la prise du comprimé. La prise avec de la nourriture n'affecte pas l'aire sous la courbe (ASC) ou la Cmax du rivaroxaban. La pharmacocinétique du rivaroxaban est approximativement linéaire jusqu'à environ 15 mg une fois par jour. La liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevée à environ 92 % à 95 %, l'albumine sérique étant le principal composant de liaison. En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban ne devrait pas être dialysable. Il n'existe cependant aucune donnée sur la liaison aux protéines plasmatiques chez les patients hémodialysés. Le rivaroxaban inchangé est le composé le plus important dans le plasma humain, aucun métabolite circulant majeur ou actif n'étant présent. Avec une clairance systémique d'environ 10 l/h, le rivaroxaban peut être classé comme un médicament à faible clairance. Après administration intraveineuse d'une dose de 1 mg, la demi-vie d'élimination est d'environ 4,5 heures. Après administration orale d'une dose de 10 mg, l'élimination devient limitée par le taux d'absorption avec des demi-vies terminales moyennes de 7 à 11 heures (6,7).

Le rivaroxaban a un double mode d'élimination. Environ 2/3 de la dose administrée sont métabolisés en métabolites inactifs dans le foie, la moitié étant alors éliminée par voie rénale et l'autre moitié éliminée par voie fécale. Le dernier tiers de la dose administrée subit une excrétion rénale directe sous forme de substance active inchangée dans l'urine, principalement via une sécrétion rénale active (6,7). Chez les personnes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine mesurée [CreaCl] 50-80 ml/min), modérée (CreaCl 30-49 ml/min) et sévère (CreaCl 15-29 ml/min), les concentrations plasmatiques (ASC) du rivaroxaban étaient augmenté respectivement de 1,4, 1,5 et 1,6 fois par rapport aux sujets témoins, alors que la concentration plasmatique maximale était relativement inchangée (8). Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques étaient plus prononcées. Chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur de 1,5, 1,9 et 2,0 respectivement, par rapport aux volontaires sains ; l'allongement du PT a également été augmenté d'un facteur de 1,3, 2,2 et 2,4 respectivement (8). Il n'y a pas de données chez les patients avec CreaCl < 15 ml/min. Sur la base de ces données, des recommandations posologiques pour les patients insuffisants rénaux ont été publiées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CreaCl 50-80 ml/min) ou une insuffisance rénale modérée (CreaCl 30-49 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CréaCl 15-29 ml/min), le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence. L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients avec CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Objectifs de l'étude 1) Mesurer l'ASC et la Cmax de 10 mg de rivaroxaban chez les patients hémodialysés 2) Évaluer l'effet de 10 mg de rivaroxaban sur les tests de coagulation chez les patients hémodialysés :

• dosage anti-Xa
• dosage de la prothrombine 3) Évaluer l'effet d'une seule séance de dialyse sur les taux plasmatiques de rivaroxaban et sur les taux d'anti-Xa 4) Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du rivaroxaban chez les patients hémodialysés

Sujets d'étude

1. Procédure d'inscription Le protocole de l'étude sera discuté avec les patients éligibles. Tous les patients sous traitement dans les centres participants qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion donnant un consentement éclairé seront inclus.
2. Nombre prévu de participants 12 patients

3. Critère d'intégration

   • âge ≥18 ans
   • consentement éclairé signé
   • les patients hémodialysés chroniques sans conditions potentiellement mortelles immédiates, dialysés trois fois par semaine pendant au moins trois mois
   • nécessitant une anticoagulation pour la prévention de la thrombose veineuse profonde

4. Critère d'exclusion

   • fonction rénale résiduelle, définie par une diurèse résiduelle > 50 ml/jour
   • malabsorption intestinale connue
   • incapacité à prendre des médicaments par voie orale
   • valve cardiaque mécanique
   • incapacité à arrêter la co-médication qui provoque des interactions majeures avec le rivaroxaban (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir)
   • dysfonctionnement hépatique sévère grade C de Child-Pugh