血液透析中利伐沙班的剂量发现

背景和理由：

几十年来，维生素 K 拮抗剂一直是标准的抗凝治疗，尽管它们的药理学不可预测，起效和起效缓慢，需要频繁监测和使用低分子肝素 (LMWH) 桥接，并导致治疗不足和过度治疗的巨大风险. 终末期肾病患者由于其基础疾病而出血的风险增加。 因此，这些患者需要谨慎使用抗凝剂。 此外，维生素 K 拮抗剂越来越多地与这个已经脆弱的人群中血管钙化的发展有关。 因此，有必要寻找替代抗凝剂。

利伐沙班是最近开发的 Xa 因子 (FXa) 抑制剂，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病 (1)。 利伐沙班的药代动力学变异性低得多，与食物和药物的相互作用很小，有助于实现一致且可预测的抗凝作用。 因此，不需要常规监测。 在预防和治疗静脉血栓栓塞症 (2,3) 和预防心房颤动中风​​ (4) 的大型试验中，利伐沙班已被证明是有效且安全的。

利伐沙班以浓度依赖性方式抑制因子 Xa。 尽管不需要常规监测，但在某些临床情况下需要评估其抗凝作用。 Rivaroxaban 以浓度依赖性方式延长凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTTT)。 然而，延长的程度随所用试剂的类型而有很大差异。 这种变化不能通过将以秒为单位的 PT 值转换为国际标准化比率值来减少；因此，PT 和活化的部分凝血活酶时间不能用于测量利伐沙班的药效学作用。 抗因子 Xa 活性也受利伐沙班的影响，是评估利伐沙班临床效果的最可靠方法 (5)。

10 mg 剂量的利伐沙班的绝对生物利用度很高 (80 % - 100 %)，具有最大血浆浓度 (Cmax)。 服用药片后 2 - 4 小时出现。 与食物一起摄入不影响利伐沙班曲线下面积 (AUC) 或 Cmax。 利伐沙班药代动力学近似线性直至每天一次约 15 mg。 人体血浆蛋白结合率高达约 92% 至 95%，血清白蛋白是主要结合成分。 由于血浆蛋白结合率高，预计利伐沙班不可透析。 然而，没有关于血液透析患者血浆蛋白结合的数据。 未变化的利伐沙班是人血浆中最重要的化合物，不存在主要或活性循环代谢物。 利伐沙班的全身清除率约为 10 l/h，可归类为低清除率药物。 静脉注射 1 mg 剂量后，消除半衰期约为 4.5 小时。 口服 10 mg 剂量后，消除变为吸收率受限，平均终末半衰期为 7 至 11 小时 (6,7)。

利伐沙班具有双重消除模式。 大约 2/3 的给药剂量在肝脏中代谢为无活性代谢物，然后一半通过肾脏消除，另一半通过粪便途径消除。 最后 1/3 的给药剂量以未变化的活性物质的形式在尿液中直接经肾脏排泄，主要通过活跃的肾脏分泌 (6,7)。 在患有轻度（测量的肌酐清除率 [CreaCl] 50-80 ml/min）、中度​​（CreaCl 30-49 ml/min）和重度（CreaCl 15-29 ml/min）肾功能损害的个体中，利伐沙班血浆浓度（AUC）为与对照组相比，分别增加了 1.4、1.5 和 1.6 倍，而最大血浆浓度相对未受影响 (8)。 药效学效应的相应增加更为明显。 与健康志愿者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害的个体中，因子 Xa 活性的总体抑制分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍； PT 的延长同样分别增加了 1.3、2.2 和 2.4 倍 (8)。 没有 CreaCl < 15 ml/min 患者的数据。 基于这些数据，已经发布了肾功能衰竭患者的给药指南。 轻度肾功能损害（CreaCl 50-80 ml/min）或中度肾功能损害（CreaCl 30-49 ml/min）患者无需调整剂量。 对于严重肾功能不全（CreaCl 15-29 ml/min）的患者，应谨慎使用利伐沙班。 CreaCl < 15 ml/min 的患者不推荐使用 (6,7)。

研究目标 1) 测量血液透析患者中​​ 10 mg 利伐沙班的 AUC 和 Cmax 2) 评估 10 mg 利伐沙班对血液透析患者凝血测定的影响：

• 抗Xa试验
• 凝血酶原测定 3) 评估单次透析对利伐沙班血浆水平和抗 Xa 水平的影响 4) 评估血液透析患者利伐沙班的安全性和耐受性

学习科目

1. 登记程序 将与符合条件的患者讨论研究方案。 所有在参与中心接受治疗且符合给予知情同意的入组和排除标准的患者都将被包括在内。
2. 计划参加人数 12 名患者

3. 纳入标准

   • 年龄≥18岁
   • 签署知情同意书
   • 慢性血液透析患者，没有立即危及生命的情况，每周透析 3 次，持续至少 3 个月
   • 需要抗凝治疗以预防深静脉血栓形成

4. 排除标准

   • 残余肾功能，定义为残余利尿量 > 50 毫升/天
   • 已知的肠道吸收不良
   • 无法服用口服药物
   • 机械心脏瓣膜
   • 无法停止导致与利伐沙班发生重大相互作用的联合用药（例如 酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、利托那韦）
   • 严重肝功能不全 Child-Pugh C 级