Búsqueda de dosis de Rivaroxabán en Hemodiálisis

Antecedentes y justificación:

Los antagonistas de la vitamina K han sido el tratamiento anticoagulante estándar durante décadas, a pesar de su farmacología impredecible y su lento inicio y fin de la acción, lo que requiere una monitorización frecuente y puente con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), y da como resultado un riesgo sustancial de tratamiento insuficiente o excesivo. . Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal tienen un mayor riesgo de sangrado debido a su enfermedad subyacente. Por lo tanto, los anticoagulantes deben usarse con precaución en estos pacientes. Además, los antagonistas de la vitamina K están cada vez más implicados en el desarrollo de calcificaciones vasculares en esta población ya vulnerable. Por lo tanto, se justifica la búsqueda de anticoagulantes alternativos.

Rivaroxabán es un inhibidor del factor Xa (FXa) desarrollado recientemente para la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica (1). Rivaroxaban tiene una variabilidad farmacocinética mucho más baja y poca interacción con alimentos y medicamentos, lo que contribuye a una anticoagulación consistente y predecible. Como consecuencia, no se requiere monitoreo de rutina. Rivaroxabán ha demostrado ser eficaz y seguro en grandes ensayos sobre la prevención y el tratamiento del tromboembolismo venoso (2,3) y la prevención del ictus en la fibrilación auricular (4).

Rivaroxabán inhibe el factor Xa de forma dependiente de la concentración. Aunque no se requiere un seguimiento rutinario, existen situaciones clínicas en las que es deseable una evaluación de su efecto anticoagulante. Rivaroxabán prolonga el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) de forma dependiente de la concentración. Sin embargo, el grado de prolongación varía considerablemente según el tipo de reactivo que se utilice. Esta variación no puede reducirse mediante la conversión de valores de PT dados en segundos a valores de relación normalizados internacionales; por lo tanto, el PT y el tiempo de tromboplastina parcial activada no son útiles para medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán. La actividad anti-Factor Xa también está influenciada por rivaroxabán y es el método más confiable para evaluar el efecto clínico de rivaroxabán (5).

La biodisponibilidad absoluta de rivaroxaban es alta (80 % - 100 %) para la dosis de 10 mg, con una concentración plasmática máxima (Cmax). apareciendo 2 - 4 horas después de la toma de la tableta. La ingesta con alimentos no afecta el área bajo la curva (AUC) ni la Cmax de rivaroxabán. La farmacocinética de rivaroxabán es aproximadamente lineal hasta aproximadamente 15 mg una vez al día. La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, aproximadamente del 92 % al 95 %, siendo la albúmina sérica el principal componente de unión. Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable. Sin embargo, no hay datos sobre la unión a proteínas plasmáticas en pacientes en hemodiálisis. El rivaroxabán inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin que estén presentes metabolitos circulantes principales o activos. Con un aclaramiento sistémico de alrededor de 10 l/h, el rivaroxabán puede clasificarse como un fármaco de bajo aclaramiento. Tras la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de unas 4,5 horas. Después de la administración oral de una dosis de 10 mg, la tasa de eliminación se limita a la tasa de absorción con semividas terminales medias de 7 a 11 horas (6,7).

Rivaroxabán tiene un modo dual de eliminación. Aproximadamente 2/3 de la dosis administrada se metaboliza a metabolitos inactivos en el hígado, la mitad luego se elimina por vía renal y la otra mitad se elimina por vía fecal. El 1/3 final de la dosis administrada sufre excreción renal directa como principio activo inalterado en la orina, principalmente a través de la secreción renal activa (6,7). En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina medido [CreaCl] 50-80 ml/min), moderada (CreaCl 30-49 ml/min) y grave (CreaCl 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas (AUC) de rivaroxabán fueron aumentó 1,4, 1,5 y 1,6 veces respectivamente, en comparación con los sujetos de control, mientras que la concentración plasmática máxima no se vio afectada (8). Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En personas con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición global de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; la prolongación del PT se incrementó de manera similar en un factor de 1,3, 2,2 y 2,4 respectivamente (8). No hay datos en pacientes con CreaCl < 15 ml/min. Con base en estos datos, se han emitido pautas de dosificación para pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CreaCl 50-80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (CreaCl 30-49 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal grave (CreaCl 15-29 ml/min), rivaroxabán se debe utilizar con precaución. No se recomienda su uso en pacientes con CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Objetivos del estudio 1) Medir el AUC y la Cmax de 10 mg de rivaroxabán en pacientes en hemodiálisis 2) Evaluar el efecto de 10 mg de rivaroxabán en los ensayos de coagulación en pacientes en hemodiálisis:

• ensayo anti-Xa
• ensayo de protrombina 3) Evaluar el efecto de una sola sesión de diálisis sobre los niveles plasmáticos de rivaroxabán y los niveles de anti-Xa 4) Evaluar la seguridad y tolerabilidad de rivaroxabán en pacientes en hemodiálisis

Materias de estudio

1. Procedimiento de inscripción El protocolo del estudio se discutirá con los pacientes elegibles. Se incluirán todos los pacientes en tratamiento en los centros participantes que cumplan los criterios de ingreso y exclusión que otorgan el consentimiento informado.
2. Número previsto de participantes 12 pacientes

3. Criterios de inclusión

   • edad ≥18 años
   • consentimiento informado firmado
   • Pacientes de hemodiálisis crónica sin condiciones que pongan en peligro la vida de inmediato, dializados tres veces por semana durante al menos tres meses.
   • que requieren anticoagulación para la prevención de la trombosis venosa profunda

4. Criterio de exclusión

   • función renal residual, definida por una diuresis residual > 50 ml/día
   • malabsorción intestinal conocida
   • incapacidad para tomar medicamentos orales
   • válvula cardíaca mecánica
   • incapacidad para suspender la medicación concomitante que provoca interacciones importantes con rivaroxabán (p. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir)
   • disfunción hepática grave Child-Pugh grado C