Determinazione della dose di Rivaroxaban in emodialisi

Contesto e motivazione:

Gli antagonisti della vitamina K sono stati il ​​trattamento anticoagulante standard per decenni, nonostante la loro farmacologia imprevedibile e la loro lenta insorgenza e cessazione dell'azione, che richiedono un monitoraggio frequente e un bridging con eparine a basso peso molecolare (LMWH) e comportano un rischio sostanziale di trattamento insufficiente e eccessivo . I pazienti con malattia renale allo stadio terminale hanno un aumentato rischio di sanguinamento a causa della loro malattia di base. Pertanto, gli anticoagulanti devono essere usati con cautela in questi pazienti. Inoltre, gli antagonisti della vitamina K sono sempre più implicati nello sviluppo di calcificazioni vascolari in questa popolazione già vulnerabile. È pertanto giustificata la ricerca di anticoagulanti alternativi.

Rivaroxaban è un inibitore del fattore Xa (FXa) recentemente sviluppato per la prevenzione e il trattamento della malattia tromboembolica (1). Rivaroxaban ha una variabilità farmacocinetica molto inferiore e una scarsa interazione con cibo e farmaci, contribuendo a un'anticoagulazione costante e prevedibile. Di conseguenza, il monitoraggio di routine non è richiesto. Rivaroxaban si è dimostrato efficace e sicuro in ampi studi sulla prevenzione e il trattamento del tromboembolismo venoso (2,3) e sulla prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale (4).

Rivaroxaban inibisce il fattore Xa in modo concentrazione-dipendente. Anche se il monitoraggio di routine non è richiesto, ci sono situazioni cliniche in cui è auspicabile una valutazione del suo effetto anticoagulante. Rivaroxaban prolunga il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTTT) in modo concentrazione-dipendente. Tuttavia, l'entità del prolungamento varia considerevolmente con il tipo di reagente utilizzato. Questa variazione non può essere ridotta mediante la conversione dei valori PT espressi in secondi in valori del rapporto normalizzato internazionale; pertanto, il tempo di protrombina e il tempo di tromboplastina parziale attivata non sono utili per misurare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Anche l'attività dell'anti-Fattore Xa è influenzata da rivaroxaban ed è il metodo più affidabile per valutare l'effetto clinico di rivaroxaban (5).

La biodisponibilità assoluta di rivaroxaban è elevata (80 % - 100 %) per la dose da 10 mg, con la massima concentrazione plasmatica (Cmax). compare 2 - 4 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione con il cibo non influisce sull'area sotto la curva (AUC) o Cmax di rivaroxaban. La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. Il legame alle proteine ​​plasmatiche nell'uomo è alto, approssimativamente dal 92% al 95%, con l'albumina sierica che è il principale componente di legame. A causa dell'elevato legame con le proteine ​​plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. Non ci sono, tuttavia, dati sul legame alle proteine ​​plasmatiche nei pazienti in emodialisi. Il rivaroxaban immodificato è il composto più importante nel plasma umano, senza la presenza di metaboliti circolanti maggiori o attivi. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere classificato come farmaco a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 mg, l'emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo la somministrazione orale di una dose di 10 mg, la velocità di assorbimento diventa limitata con un'emivita terminale media di 7-11 ore (6,7).

Rivaroxaban ha una duplice modalità di eliminazione. Circa i 2/3 della dose somministrata viene metabolizzata in metaboliti inattivi nel fegato, con metà poi eliminata per via renale e l'altra metà eliminata per via fecale. L'ultimo 1/3 della dose somministrata va incontro ad escrezione renale diretta come sostanza attiva immodificata nelle urine, principalmente attraverso la secrezione renale attiva (6,7). In individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina misurata [CreaCl] 50-80 ml/min), moderata (CreaCl 30-49 ml/min) e grave (CreaCl 15-29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono state sono aumentati rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte rispetto ai soggetti di controllo, mentre la concentrazione plasmatica massima è rimasta relativamente inalterata (8). I corrispondenti aumenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'inibizione complessiva dell'attività del fattore Xa è aumentata rispettivamente di un fattore di 1,5, 1,9 e 2,0 rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT è stato analogamente aumentato di un fattore rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 (8). Non sono disponibili dati in pazienti con CreaCl < 15 ml/min. Sulla base di questi dati, sono state emesse linee guida posologiche per i pazienti con insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (CreaCl 50-80 ml/min) o moderata compromissione renale (CreaCl 30-49 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale grave (CreaCl 15-29 ml/min), rivaroxaban deve essere usato con cautela. L'uso non è raccomandato nei pazienti con CreaCl < 15 ml/min (6,7).

Obiettivi dello studio 1) Misurare l'AUC e la Cmax di 10 mg di rivaroxaban nei pazienti in emodialisi 2) Valutare l'effetto di 10 mg di rivaroxaban sui test di coagulazione nei pazienti in emodialisi:

• saggio anti-Xa
• dosaggio della protrombina 3) Valutare l'effetto di una singola seduta di dialisi sui livelli plasmatici di rivaroxaban e sui livelli di anti-Xa 4) Valutare la sicurezza e la tollerabilità di rivaroxaban nei pazienti in emodialisi

Materie di studio

1. Procedura di arruolamento Il protocollo dello studio sarà discusso con i pazienti idonei. Saranno inclusi tutti i pazienti in cura nei centri partecipanti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione che danno il consenso informato.
2. Numero previsto di partecipanti 12 pazienti

3. Criterio di inclusione

   • età ≥18 anni
   • consenso informato firmato
   • pazienti in emodialisi cronica senza condizioni di pericolo di vita immediato, dializzati tre volte alla settimana per almeno tre mesi
   • che richiedono anticoagulanti per la prevenzione della trombosi venosa profonda

4. Criteri di esclusione

   • funzione renale residua, definita da una diuresi residua >50 ml/die
   • noto malassorbimento intestinale
   • incapacità di assumere farmaci per via orale
   • valvola cardiaca meccanica
   • incapacità di interrompere la co-terapia che causa interazioni importanti con rivaroxaban (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ritonavir)
   • grave disfunzione epatica Child-Pugh grado C