パゾフォス：進行再発卵巣がんに対するパゾパニブ+/-ホスブレタブリンの第Ib相および第II相試験 (PAZOFOS)
進行再発卵巣がんを対象とした、ホスブレタブリンの有無にかかわらずパゾパニブの第Ib相試験およびランダム化第II相試験
この研究の最初の部分は、再発卵巣がんの女性患者に投与される、パゾパニブとホスブレタブリンという2つの薬剤の組み合わせの推奨用量を見つけることです。
研究の第2部では、再発卵巣がんの女性患者を対象に、パゾパニブとホスブレタブリンの併用推奨用量をパゾパニブ単独と比較し、併用の方がパゾパニブ単独よりも有益かどうかを判定する。
調査の概要
詳細な説明
卵巣がんは女性のがん死亡率の4番目に大きな原因であり、女性で診断されたすべての悪性腫瘍の4%を占めています。 英国では、毎年 7,000 人が新たに卵巣がんに罹患し、この病気により 4,200 人が死亡しています。 現在、標準的な治療アプローチは外科的減量と化学療法で構成されており、通常はカルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせに基づいています。 ほとんどの卵巣がんは最初は化学療法に反応しますが、最初に病気が反応した患者の大部分はその後再発を発症します。
患者が再発すると、治療の選択肢は少なくなり、効果も低くなります。 プラチナ感受性疾患の無増悪生存率はわずか約 13 か月であり、プラチナ耐性疾患の患者の見通しはさらに悪化します。
この研究では、血管破壊剤であるホスブレタブリンとチロシンキナーゼ阻害剤であるパゾパニブの新しい組み合わせを検討しています。 これら 2 種類の薬剤は、対照的な作用機序を通じて併用して作用できるはずであるため、これらの薬剤を組み合わせるには科学的合理性があります。
研究の最初の部分は、両方の薬剤の推奨用量が見つかるまで、複数の薬剤を組み合わせて投与される患者のコホートによる用量探索演習です。 各コホートの患者は、安全性と薬物毒性について注意深く監視されます。
研究の第 2 部には、パゾパニブとホスブレタブリンの投与を受けた患者の無増悪生存率に利点があるかどうかを判断する目的で、患者が薬剤の組み合わせまたはパゾパニブ単独の投与を受けるランダム化要素が含まれています。 これはRECISTによって監視されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Bath、イギリス、BA1 3NG
- Royal United Hospital Bath NHS Trust
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Birmingham、イギリス、B18 7GH
- City Hospital
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Bristol、イギリス、BS1 3NU
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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London、イギリス、SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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London、イギリス、NW1 2PG
- University Collage London Hospitals NHS Foundation Trust
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Manchester、イギリス、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Middlesex、イギリス、HA6 2RN
- Mount Vernon Cancer Centre (East and North Herts NHS Trust)
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Newcastle Upon Tyne、イギリス、NE7 7DN
- Freeman Hospital (Newcastle-upon-Tyne Hospitals NHS Foundation Trust)
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Oxford、イギリス、OX3 9DU
- Oxford Radcliffe Hospitals NHS Trust
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Wirral、イギリス、CH63 4JY
- Clatterbridge Centre for Oncology NHS Foundation Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 進行性、進行性、再発性の上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がん。少なくとも 1 つのプラチナ含有レジメン後に再発した。
- プラチナ含有療法完了後3～12か月以内のRECIST 1.1またはGCIG基準による進行性疾患。ただし、直前のレジメンである必要はない。
- 世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスは 0 または 1 (付録 1)。
- 測定可能な疾患（RECIST 1.1（付録2）またはCA125 GCIG基準による進行性疾患（PD）、CTスキャンでは測定不可能な疾患を伴う）。
- 平均余命は少なくとも12週間。
以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、患者が治験薬 (IMP) の初回投与を受ける前に 1 週間以内 (-7 日目から 1 日目) に実行する必要があります。
- ヘモグロビン (Hb) ≥ 90 g/L
- 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板数 ≥ 100 x 109/L
- 血清カリウムは正常範囲内
- ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN 肝転移性疾患により上昇した場合を除き、この場合最大 5 x ULN が許容される
- いずれか: クレアチニンクリアランスの計算値 ≥ 40 mL/min (未補正値) または: 同位体クリアランス測定値 ≥ 40 mL/min (補正済み)
- 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.2 x ULN
- プロトロンビン時間 (PT) または国際正規化比 (INR) ≤ 1.3 x ULN
- 尿タンパク質ディップスティックが 2+ 以下であるか、2+ 以上の場合、患者の 24 時間尿タンパク質値が 2 g 未満でなければなりません。
- 臨床的に甲状腺機能正常。
- 同意時点で18歳以上であること。
- 書面による（署名と日付が記載された）インフォームドコンセントがあり、治療および経過観察に協力できること。
- 最後の投与がIMPの最初の投与の少なくとも6か月前に投与された場合、患者は治験参加前にベバシズマブの投与を受けていてもよい。
除外基準:
- IMPの初回投与前28日以内に放射線療法、手術、または腫瘍塞栓術を受けた患者
- IMPの最初の投与前の過去4週間（ニトロソウレア、マイトマイシン-Cについては6週間、治験薬については6週間）内の内分泌療法、免疫療法、または化学療法。
- 以前の治療によるグレード 2 以上の進行中の毒性症状。 例外は、脱毛症または特定のグレード 1 の毒性であり、主任および主任研究者の意見では、患者を除外すべきではありません。パクリタキセルによるものと考えられるグレード 1 または 2 の神経毒性。
- 妊娠の可能性がある（またはすでに妊娠中または授乳中の）女性患者。 登録前に血清または尿による妊娠検査が陰性であり、2 つの非常に効果的な避妊法 (経口、注射または埋め込み型ホルモン避妊法とコンドーム、子宮内避妊具とコンドームの使用、殺精子ゲルを備えたペッサリーとコンドーム) を使用することに同意する人。治験に参加する 4 週間前、治験中、およびその後 6 か月間は資格があるとみなされます。
- 患者がまだ回復していない大規模な胸部または腹部手術。
- 制御されていない活動性感染症などの非悪性全身疾患のため、医学的リスクが高い。
- 血清学的に B 型肝炎、C 型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) に対して陽性であることが知られています。
過去6か月以内に以下の心血管疾患の病歴：
- 冠動脈血行再建術（経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパスグラフト（CABG））
- 急性冠症候群（心筋梗塞（MI）、不安定狭心症）
- 症候性末梢血管疾患
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) が定義するクラス III または IV のうっ血性心不全 (付録 4)
- -140mmHgを超える収縮期血圧（SBP）または90mmHgを超える拡張期血圧（DBP）と定義される高血圧を3回継続した患者。
- 臨床的に重大な異常の証拠がある心電図。
- QTc > 480msの患者、または試験期間中中止できないQTc間隔を延長することが知られている薬剤を服用している患者（付録4）。
- 病的徐脈（非運動選手で60b/m未満）、心臓ブロック（PR間隔延長のみである第1度ブロックを除く）を有する患者。
- -過去6か月以内の脳血管障害（一過性脳虚血発作（TIA）を含む）、肺塞栓症、または未治療の深部静脈血栓症（DVT）の病歴。 最近DVTまたは肺塞栓症を患い、治療用抗凝固剤で少なくとも6週間治療されている患者は、その期間にわたってINR（経口抗凝固剤を服用している場合）が安定していることが条件となります。
- -中枢神経系（CNS）転移または軟髄膜癌腫症の病歴または臨床的証拠がある（以前にCNS転移を治療したことのある人を除く）は無症候性であり、IMPの初回投与前の6か月間ステロイドまたは抗けいれん薬を必要としなかった。
胃腸出血または穿孔のリスクを高める可能性のある臨床的に重大な異常。以下が含まれますが、これらに限定されません。
- 出血：活動性の消化性潰瘍疾患、出血の危険性を伴う既知の腔内転移病変、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）。
- 穿孔：腹部瘻孔または大きな骨盤腫瘤の病歴。 IMPの初回投与前4週間以内の胃腸穿孔または腹腔内膿瘍。 -治験責任医師により治験治療による胃腸合併症のリスクが著しく増加すると判断された過去の腸手術
- 活発な出血または出血素因の証拠。
- IMPの初回投与前の1週間以内の輸血。
- 既知の気管支内病変および/または主要な肺血管に浸潤している病変。
- -IMPの初回投与前8週間以内の臨床的に重大な喀血。
- パゾパニブによる以前の治療歴。
- ホスブレタブリンとパゾパニブのこの第Ib/II相試験に参加しながら、別の介入臨床試験に参加している（または参加を予定している）参加者。 観察試験への参加は受け入れられます。
- 治験責任医師が患者を臨床試験の適切な候補者にしないと判断したその他の症状。
- -適切に治療された子宮頸部の円錐上皮内癌および皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除き、他の種類の悪性腫瘍が現在存在し、少なくとも2年間他の悪性腫瘍の再発の証拠がない。
- パゾパニブまたはその賦形剤に対する過敏症
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェーズ Ib/II: ホスブレタブリンとパゾパニブ
フェーズ Ib: フォスブレタブリンとパゾパニブの併用。 ホスブレアタブリンの用量は、疾患が進行するまで、45mg/m2～60mg/m2の範囲で、4週間サイクルのうちの3週間、毎週点滴により送達されます。 パゾパニブは、疾患が進行するまで、28 日サイクルで毎日 600 mg または 800 mg を経口摂取します。 両薬剤の第 II 相用量は、用量探索演習である第 Ib 相コンポーネントによって決定されます。 フェーズ II: フォスブレタブリンとパゾパニブの併用。 フォスブレタブリン 54mg/m2 を、病気が進行するまで 4 週間、28 日サイクルのうち 3 週間、毎週点滴で投与します。 パゾパニブ 600mg を、疾患が進行するまで 28 日サイクルで毎日経口摂取する |
チロシンキナーゼ阻害剤
他の名前：
血管破壊剤
他の名前：
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アクティブコンパレータ：フェーズ II: パゾパニブ
病気が進行するまで、パゾパニブ 800mg を 28 日サイクルで毎日経口摂取
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チロシンキナーゼ阻害剤
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ Ib: パゾパニブとホスブレタブリンの用量による用量制限毒性
時間枠：治療開始から4週間後（1サイクル）
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国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）によって分類された各コホートレベルで用量制限毒性（DLT）を記録することにより、パゾパニブとホスブレタブリンの併用投与量を決定します。
毒性の評価は、1 サイクルを構成する 4 週間にわたって行われます。
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治療開始から4週間後（1サイクル）
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フェーズ II: 進行性疾患
時間枠：RECISTによって測定された進行性疾患（治療開始から平均4か月）
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ホスブレタブリンとパゾパニブの併用がパゾパニブ単独と比較して無増悪生存期間を改善するかどうかをRECISTで測定すること 最初の 6 サイクルではコンピューター断層撮影 (CT) スキャンが 8 週間ごとに行われ、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) 基準によって評価されます。 ホスブレタブリンとパゾパニブの6サイクル後、患者はパゾパニブのみの投与を受け、3か月（12週間）ごとにCTスキャンが行われます。 |
RECISTによって測定された進行性疾患（治療開始から平均4か月）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ I: コホートごとにバイオマーカーを変更する
時間枠：サンプルは薬剤の最初の投与前の 4 週間以内、最初のサイクル中 (2 週目と 3 週目)、その後の進行性疾患時 (治療開始から平均 4 か月) に採取されます。
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血管新生の循環マーカー:VEGFA (血管内皮増殖因子)、VEGFR2、Ang1 (アンジオポエチン)、Ang2、Tie (免疫グロブリン様ドメインおよび EGF 様ドメインを持つチロシンキナーゼ) 2 は、治療前およびサイクル 1 中に採取されたサンプルから測定されます。治療の
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サンプルは薬剤の最初の投与前の 4 週間以内、最初のサイクル中 (2 週目と 3 週目)、その後の進行性疾患時 (治療開始から平均 4 か月) に採取されます。
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第 Ib 相および第 II 相：パゾパニブとホスブレタブリンの併用の安全性および毒性プロファイル
時間枠：薬物の最初の投与前の4週間以内、および4週間の6サイクルの治療サイクルの最初の3週間、その後は進行性疾患が現れるまで毎月（治療開始から平均4か月）記録された有害事象
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第 Ib 相コンポーネントは約 9 か月続くと推定され、試験の合計期間は 45 か月続くと予想されます。 すべての有害事象は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) によって記録され、分類されます。 患者はホスブレタブリンとパゾパニブの投与を最大6サイクル受け、その後は疾患が進行するまでパゾパニブ単独による治療が継続される。 各患者は約 4 か月間治験を受けることになると推定されています。 |
薬物の最初の投与前の4週間以内、および4週間の6サイクルの治療サイクルの最初の3週間、その後は進行性疾患が現れるまで毎月（治療開始から平均4か月）記録された有害事象
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フェーズ II: 無増悪生存のためのバイオマーカー シグネチャ
時間枠：薬剤の初回投与前の4週間以内に採取されたサンプル
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治療前のバイオマーカーのサインがどの患者に反応があり、より長い無増悪生存期間を示すかを予測できるかどうかを調査する 血管新生の循環マーカー: VEGFA、VEGFR2、Ang1、Ang2、および Tie 2 が ELISA によって測定され、無増悪生存期間データと比較されます。 |
薬剤の初回投与前の4週間以内に採取されたサンプル
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フェーズ II: RECIST および GCIG CA-125 基準による奏効率
時間枠：RECISTおよびCA125バイオマーカーによって測定される進行性疾患（治療開始から平均4か月）
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RECIST and Gynaecologic Cancer Intergroup (GCIG) Cancer Antigen 125 (CA-125) 基準に基づくパゾパニブ群と併用群の奏効率 CT スキャンは、最初の 6 サイクルまでは 8 週間ごとに行われ、その後、病気が進行するまでは 3 か月ごとに行われます (治療開始から平均 4 か月)。 CA125は最初の6サイクルは1サイクルにつき2回、その後は病気が進行するまで毎月摂取 |
RECISTおよびCA125バイオマーカーによって測定される進行性疾患（治療開始から平均4か月）
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フェーズ II: 併用療法におけるバイオマーカー反応
時間枠：サンプルは、薬剤の初回投与前、サイクル 1 (2 週目および 3 週目)、および進行時 (治療開始から平均 4 か月) 前の 4 週間以内に採取されました。
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バイオマーカーが単剤パゾパニブと比較して併用の相加性を実証できるかどうかを調査する 血管新生の循環マーカー:VEGFA、VEGFR2、Ang1、Ang2、および Tie 2 は、治療前、治療サイクル 1 および進行時に採取されたサンプルから測定されます。 これらのサンプルからの循環内皮前駆細胞 (CEPC) が計数されます。 |
サンプルは、薬剤の初回投与前、サイクル 1 (2 週目および 3 週目)、および進行時 (治療開始から平均 4 か月) 前の 4 週間以内に採取されました。
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Gordon Jayson、The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust
- スタディチェア：Gordon Rustin、East and North Herts NHS Trust
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
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