PAZOFOS : essai de phase Ib et de phase II du pazopanib +/- fosbretabuline dans le cancer de l'ovaire récurrent avancé (PAZOFOS)

Critère d'intégration:

• Carcinome épithélial avancé, progressif et récidivant de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif, qui a récidivé après au moins un traitement contenant du platine.
• Maladie évolutive selon les critères RECIST 1.1 ou GCIG dans les 3 à 12 mois suivant la fin du traitement contenant du platine, bien qu'il ne soit pas nécessaire que ce soit le régime immédiatement précédent.
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1 (annexe 1).
• Maladie mesurable (RECIST 1.1 (annexe 2) ou maladie évolutive (MP) selon les critères CA125 GCIG avec maladie non mesurable au scanner.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

• Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être réalisées dans la semaine (Jour -7 à Jour 1) avant que le patient ne reçoive la première dose de Médicament expérimental (PMI) :

  • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
  • Potassium sérique dans la plage normale
  • Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN, sauf augmentation due à une maladie métastatique hépatique, auquel cas jusqu'à 5 x LSN sont autorisés
  • Soit : Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (valeur non corrigée) Soit : Mesure de la clairance isotopique ≥ 40 mL/min (corrigée)
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,2 x LSN
  • Temps de prothrombine (PT) ou rapport normalisé international (INR) ≤ 1,3 x LSN
  • Bandelette réactive de protéines urinaires inférieure ou égale à 2+, ou si 2+ ou plus, le patient doit avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures inférieure à 2 g.
  • Cliniquement euthyroïdien.
  • Âgé de 18 ans ou plus au moment du consentement.
  • Consentement éclairé écrit (signé et daté) et capable de coopérer avec le traitement et le suivi.
  • Les patients peuvent avoir reçu du bevacizumab avant l'entrée dans l'essai à condition que la dernière dose ait été administrée au moins 6 mois avant la première dose d'IMP.

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 28 jours précédant la première dose d'IMP
• Thérapie endocrinienne, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, la mitomycine-C et six semaines pour les médicaments expérimentaux) avant la première dose d'IMP.
• Manifestations toxiques continues de grade ≥ 2 des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 1, qui, de l'avis du chef et des chercheurs principaux, ne devraient pas exclure le patient ; et neurotoxicité de grade 1 ou 2 considérée comme due au paclitaxel.
• Patientes susceptibles de devenir enceintes (ou déjà enceintes ou allaitantes). Ceux qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception très efficaces (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et préservatif, diaphragme avec gel spermicide et préservatif) pour quatre semaines avant d'entrer dans l'essai, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
• Chirurgie thoracique ou abdominale majeure dont le patient n'est pas encore guéri.
• Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
• Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

• Antécédents de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes au cours des six derniers mois :

  • Revascularisation coronarienne (intervention coronarienne percutanée (ICP) ou pontage aortocoronarien (CABG))
  • Syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde (IM), angor instable)
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA) (annexe 4)
• Patients ayant une hypertension soutenue, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 140 mm Hg ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mm Hg, à trois reprises.
• ECG avec signes d'anomalies cliniquement significatives.
• Patients avec un QTc> 480ms ou prenant tout médicament connu pour allonger l'intervalle QTc qui ne peut être arrêté pendant la durée de l'essai (Annexe 4).
• Patients présentant une bradycardie pathologique (<60 b/m chez les non-athlètes), un bloc cardiaque (à l'exclusion du bloc du premier degré, étant uniquement un allongement de l'intervalle PR).
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT)), d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des six derniers mois. Les patients atteints de TVP récente ou d'embolie pulmonaire qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins six semaines seront éligibles, à condition que leur INR (s'ils prennent des anticoagulants oraux) soit stable pendant cette période.
• Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée, à l'exception des personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC, sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou de médicaments anticonvulsivants pendant les six mois précédant la première dose d'IMP .

• Anomalies cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal ou de perforation, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Hémorragie : ulcère gastro-duodénal actif, lésions métastatiques intraluminales connues avec risque d'hémorragie, maladie intestinale inflammatoire (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) ;
  • Perforation : antécédent de fistule abdominale ou de grosse masse pelvienne ; perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les quatre semaines précédant la première dose d'IMP ; chirurgie intestinale antérieure jugée par l'investigateur comme augmentant de manière significative le risque de complications gastro-intestinales du traitement d'essai
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
• Transfusion dans la semaine précédant la première dose d'IMP.
• Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires.
• Hémoptysie cliniquement significative, dans les huit semaines précédant la première dose d'IMP.
• Traitement antérieur par pazopanib.
• Tout participant qui participe (ou envisage de participer) à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase Ib/II sur la fosbretabuline et le pazopanib. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
• Tumeurs malignes actuelles d'autres types, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité de manière adéquate par biopsie conique et aucun signe de récidive d'une autre tumeur maligne pendant au moins 2 ans.
• Hypersensibilité au pazopanib ou à l'un de ses excipients