PAZOFOS: Phase-Ib- und Phase-II-Studie mit Pazopanib +/- Fosbretabulin bei fortgeschrittenem rezidivierendem Eierstockkrebs (PAZOFOS)

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittenes, fortschreitendes, rezidivierendes epitheliales Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom, das nach mindestens einer platinhaltigen Therapie erneut aufgetreten ist.
• Fortschreitende Erkrankung gemäß RECIST 1.1- oder GCIG-Kriterien innerhalb von 3–12 Monaten nach Abschluss der platinhaltigen Therapie, obwohl dies nicht unbedingt die unmittelbar vorangehende Therapie sein muss.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1 (Anhang 1).
• Messbare Krankheit (RECIST 1.1 (Anhang 2) oder progressive Krankheit (PD) gemäß CA125 GCIG-Kriterien mit nicht messbarer Krankheit im CT-Scan.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

• Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten aufgeführten Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient die erste Dosis des Prüfpräparats (IMP) erhält:

  • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Serumkalium im normalen Bereich
  • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, der Wert ist aufgrund einer hepatischen Metastasenerkrankung erhöht. In diesem Fall ist ein Wert von bis zu 5 x ULN zulässig
  • Entweder: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unkorrigierter Wert) Oder: Isotopen-Clearance-Messung ≥ 40 ml/min (korrigierter Wert)
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
  • Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Urinprotein-Messstab mit einem Wert von weniger als oder gleich 2+, oder bei 2+ oder mehr muss der Patient einen 24-Stunden-Urinproteinwert von weniger als 2 g haben.
  • Klinisch euthyreot.
  • Zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 18 Jahre alt.
  • Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.
  • Patienten können Bevacizumab bereits vor Studienbeginn erhalten haben, sofern die letzte Dosis mindestens 6 Monate vor der ersten IMP-Dosis verabreicht wurde.

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Dosis
• Endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C und sechs Wochen für Prüfpräparate) vor der ersten IMP-Dosis.
• Anhaltende toxische Manifestationen Grad ≥ 2 früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon bilden Alopezie oder bestimmte Toxizitäten Grad 1, die nach Ansicht des Chef- und Hauptprüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten; und Neurotoxizität Grad 1 oder 2, die vermutlich auf Paclitaxel zurückzuführen ist.
• Patientinnen, die schwanger werden können (oder bereits schwanger sind oder stillen). Diejenigen, die vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, ein Intrauterinpessar und Kondom, Diaphragma mit Spermizidgel und Kondom) für Als anspruchsberechtigt gelten vier Wochen vor Beginn der Verhandlung, während der Verhandlung und sechs Monate danach.
• Größere Brust- oder Bauchoperation, von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
• Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion.
• Bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).

• Vorgeschichte einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten sechs Monate:

  • Koronare Revaskularisation (perkutane Koronarintervention (PCI) oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG))
  • Akutes Koronarsyndrom (Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris)
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA) (Anhang 4)
• Patienten mit anhaltender Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von > 140 mm Hg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von > 90 mm Hg, dreimal.
• EKG mit Hinweisen auf klinisch signifikante Anomalien.
• Patienten mit einem QTc > 480 ms oder unter Einnahme eines Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert und das für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden kann (Anhang 4).
• Patienten mit pathologischer Bradykardie (<60 b/m bei Nicht-Sportlern), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, da es sich nur um eine Verlängerung des PR-Intervalls handelt).
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten sechs Monate. Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT oder Lungenembolie, die mindestens sechs Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, sofern ihr INR (bei Einnahme oraler Antikoagulanzien) über diesen Zeitraum stabil war.
• Anamnese oder klinischer Nachweis von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, mit Ausnahme von Personen, die zuvor ZNS-Metastasen behandelt haben, asymptomatisch sind und sechs Monate vor der ersten IMP-Dosis keinen Bedarf an Steroiden oder krampflösenden Medikamenten hatten .

• Klinisch signifikante Anomalien, die das Risiko einer Magen-Darm-Blutung oder -Perforation erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Blutung: Aktive Magengeschwürerkrankung, bekannte intraluminale metastatische Läsionen mit Blutungsrisiko, entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa);
  • Perforation: Vorgeschichte einer Bauchfistel oder einer großen Beckenmasse; Magen-Darm-Perforation oder intraabdominaler Abszess innerhalb von vier Wochen vor der ersten IMP-Dosis; frühere Darmoperationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko gastrointestinaler Komplikationen durch die Probebehandlung deutlich erhöhen
• Hinweise auf eine aktive Blutung oder Blutungsdiathese.
• Transfusion innerhalb einer Woche vor der ersten IMP-Dosis.
• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren.
• Klinisch signifikante Hämoptyse innerhalb von acht Wochen vor der ersten IMP-Dosis.
• Vorherige Behandlung mit Pazopanib.
• Jeder Teilnehmer, der an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilnimmt (oder dies plant), während er an dieser Phase-Ib/II-Studie zu Fosbretabulin und Pazopanib teilnimmt. Die Teilnahme an einem Beobachtungsversuch wäre akzeptabel.
• Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem geeigneten Kandidaten für die klinische Studie macht.
• Aktuelle bösartige Erkrankungen anderer Art, mit Ausnahme von angemessen behandelten, durch Kegelbiopsie durchgeführten in-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, und seit mindestens 2 Jahren kein Hinweis auf ein Wiederauftreten anderer bösartiger Erkrankungen.
• Überempfindlichkeit gegen Pazopanib oder einen seiner Hilfsstoffe