PAZOFOS: Fase Ib- en Fase II-studie van Pazopanib +/- Fosbretabulin bij vergevorderde recidiverende eierstokkanker (PAZOFOS)

Inclusiecriteria:

• Gevorderd, progressief, recidiverend epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom, dat is teruggekeerd na ten minste één platinabevattend regime.
• Progressieve ziekte volgens RECIST 1.1- of GCIG-criteria binnen 3-12 maanden na het voltooien van de platinabevattende therapie, hoewel dit niet het onmiddellijk voorafgaande regime hoeft te zijn.
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0 of 1 (bijlage 1).
• Meetbare ziekte (RECIST 1.1 (bijlage 2) of progressieve ziekte (PD) volgens CA125 GCIG-criteria met niet-meetbare ziekte op CT-scan.
• Levensverwachting van minimaal 12 weken.

• Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen een week (dag -7 tot dag 1) voordat de patiënt de eerste dosis Investigational Medicinal Product (IMP) krijgt:

  • Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Serumkalium binnen normaal bereik
  • Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN tenzij verhoogd als gevolg van gemetastaseerde leverziekte, in welk geval maximaal 5 x ULN is toegestaan
  • Ofwel: Berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (ongecorrigeerde waarde) Of: Isotoopklaringsmeting ≥ 40 ml/min (gecorrigeerd)
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
  • Protrombinetijd (PT) of International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Urine-eiwitpeilstok van minder dan of gelijk aan 2+, of als 2+ of meer de patiënt een 24-uurs urine-eiwitwaarde van minder dan 2 g moet hebben.
  • Klinisch euthyroïde.
  • 18 jaar of ouder op het moment van toestemming.
  • Schriftelijke (getekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat om mee te werken aan behandeling en follow-up.
  • Patiënten mogen bevacizumab hebben gekregen voordat ze aan het onderzoek begonnen, op voorwaarde dat de laatste dosis ten minste 6 maanden vóór de eerste dosis IMP werd toegediend.

Uitsluitingscriteria:

• Radiotherapie, operatie of tumorembolisatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis IMP
• Endocriene therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de voorgaande vier weken (zes weken voor nitrosourea, mitomycine-C en zes weken voor geneesmiddelen voor onderzoek) vóór de eerste dosis IMP.
• Lopende graad ≥ 2 toxische manifestaties van eerdere behandelingen. Uitzonderingen hierop zijn alopecia of bepaalde graad 1 toxiciteiten, die naar de mening van de hoofd- en hoofdonderzoekers de patiënt niet mogen uitsluiten; en graad 1 of 2 neurotoxiciteit die wordt beschouwd als het gevolg van paclitaxel.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (of al zwanger zijn of borstvoeding geven). Degenen die een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom, hebben een spiraaltje en condoom, pessarium met zaaddodende gel en condoom) voor vier weken voor aanvang van het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden erna komen in aanmerking.
• Grote borst- of buikoperatie waarvan de patiënt nog niet is hersteld.
• Met een hoog medisch risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie.
• Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen zes maanden:

  • Coronaire revascularisatie (percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire bypass-transplantaat (CABG))
  • Acuut coronair syndroom (myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris)
  • Symptomatische perifere vasculaire ziekte
  • Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) (bijlage 4)
• Patiënten met aanhoudende hypertensie, gedefinieerd als een systolische bloeddruk (SBP) van > 140 mm Hg of diastolische bloeddruk (DBP) van > 90 mm Hg, bij drie gelegenheden.
• ECG met bewijs van klinisch significante afwijkingen.
• Patiënten met een QTc > 480 ms of die een geneesmiddel gebruiken waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt en dat niet kan worden gestopt tijdens de duur van het onderzoek (bijlage 4).
• Patiënten met pathologische bradycardie (<60 b/m bij niet-sporters), hartblok (met uitzondering van eerstegraads blok, aangezien dit alleen verlenging van het PR-interval is).
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (waaronder transiënte ischemische aanval (TIA)), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen zes maanden. Patiënten met recente DVT of longembolie die gedurende ten minste zes weken zijn behandeld met therapeutische antistollingsmiddelen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat hun INR (bij gebruik van orale antistollingsmiddelen) gedurende deze periode stabiel is.
• Geschiedenis of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose, behalve voor personen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld, zijn asymptomatisch en hebben gedurende zes maanden voorafgaand aan de eerste dosis IMP geen steroïden of anticonvulsieve medicatie nodig gehad .

• Klinisch significante afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen of perforatie kunnen verhogen, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Bloedingen: actieve maagzweer, bekende intraluminale metastatische laesies met risico op bloedingen, inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa);
  • Perforatie: geschiedenis van abdominale fistel of grote bekkenmassa; gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen vier weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP; eerdere darmoperaties waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze het risico op gastro-intestinale complicaties door proefbehandeling significant verhogen
• Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese.
• Transfusie binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis IMP.
• Bekende endobronchiale laesies en/of laesies die grote longvaten infiltreren.
• Klinisch significante bloedspuwing, binnen acht weken vóór de eerste dosis IMP.
• Eerdere behandeling met pazopanib.
• Elke deelnemer die deelneemt aan (of van plan is deel te nemen aan) een andere interventionele klinische studie, terwijl hij deelneemt aan deze Fase Ib/II-studie van fosbretabuline en pazopanib. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.
• Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische proef.
• Huidige maligniteiten van andere typen, met uitzondering van adequaat behandeld kegelbiopsie in situ carcinoom van de cervix uteri en basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid en geen bewijs van herhaling van andere maligniteiten gedurende ten minste 2 jaar.
• Overgevoeligheid voor Pazopanib of een van de hulpstoffen